6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
  • (5 S )-5-амино-1-диазонио-6-гидрокси-6-оксогекс-1-ен-2-олат [1]
Номер CAS
  • 157-03-9 проверятьИ
CID PubChem
  • 5359375
ChemSpider
  • 16735775 ☒Н
УНИИ
  • 03J0H273KZ
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:138889
ChEMBL
  • ChEMBL97485 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID501028846
Информационная карта ECHA100.150.017
Химические и физические данные
ФормулаС6Н9Н3О3​​​​​​​
Молярная масса171,156  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • О=С(СС[С@Н](Н)С(О)=О)\С=[Н+]=[Н-]
  • InChI=1S/C6H9N3O3/c7-5(6(11)12)2-1-4(10)3-9-8/h3,5H,1-2,7H2,(H,11,12)/t5- /м0/с1 ☒Н
  • Ключ:YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

6-Диазо-5-оксо- L -норлейцин ( ДОН ) является антагонистом глутамина , который был первоначально выделен из Streptomyces в образце перуанской почвы. Это диазосоединение биосинтезируется из лизина тремя ферментами в бактериях. [2] Это одна из самых известных непротеиногенных аминокислот , и была охарактеризована в 1956 году Генри В. Дионом и соавторами, [3], которые предложили возможное использование в терапии рака. Эта противоопухолевая эффективность была подтверждена на различных моделях животных. [4] ДОН был испытан в качестве химиотерапевтического средства в различных клинических исследованиях, но так и не был одобрен. В 2019 году было показано, что ДОН убивает опухолевые клетки, одновременно устраняя симптомы заболевания и улучшая общую выживаемость при экспериментальной глиобластоме поздней стадии у мышей в сочетании с кетогенной диетой с ограничением калорий . [5]

Химия

DON представляет собой водорастворимый желтоватый порошок, который может быть растворен также в водных растворах метанола , ацетона или этанола , но растворение в абсолютных спиртах затруднено. Растворы не менее 50 мкМ DON в 0,9% NaCl слегка желтоватые. Кристаллическая форма выглядит как желтовато-зеленоватые иглы. Удельное вращение составляет [α] 26 D +21° (c = 5,4% в H 2 O). В фосфатном буфере, pH 7, максимумы поглощения ультрафиолета находятся при 274 нм (E1%1 см. 683) и 244 нм (E1%1 см. 376). [3] [6]

Биохимия

DON используется в качестве ингибитора различных ферментов, использующих глутамин. Благодаря своему сходству с глутамином, он может проникать в каталитические центры этих ферментов и ингибировать их путем ковалентного связывания или, точнее, путем алкилирования . [7] [8] В следующей таблице представлен обзор целей DON.

Выбор ферментов, ингибируемых ДОН
ФерментМетаболический путьСсылки
Карбамоилфосфатсинтаза (CAD)Пиримидин-De-Novo-синтез[7] [9]
CTP-синтаза (CTPS)Пиримидин-De-Novo-синтез[7] [9]
FGAR амидотрансферазаСинтез пуринов De Novo[7] [10]
Гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМПС)Синтез пуринов De Novo[7] [11]
PRPP амидотрансферазаСинтез пуринов De Novo[7] [11]
Митохондриальная глутаминазаПервый этап глутаминолиза[7] [11]
НАД- синтазаКофермент цепи переноса электронов[7] [12]
Аспарагинсинтетаза​Синтез аминокислот[7] [13]

Фармакология

DON является цитотоксическим ингибитором многих ферментов синтеза нуклеотидов . Было показано in vitro , что обработка DON приводит к апоптозу или запрограммированной гибели клеток. Были исследованы различные пути; было показано, что внутренняя митохондриальная мембрана была повреждена [14] и что произошли разрывы одноцепочечной ДНК. [15] Точный способ действия остается неясным и требует дальнейшего изучения.

ДОН не был одобрен в качестве фармацевтического средства; однако, он был испытан в сочетании с рекомбинантной глутаминазой в клинических испытаниях для лечения различных солидных опухолей. [16]

Смотрите также

  • JHU-083 , пролекарство 6-диазо-5-оксо- L -норлейцина

Ссылки

  1. ^ "CID 5359375". PubChem . Национальная медицинская библиотека США.
  2. ^ Каваи С., Сугая Ю., Хагихара Р., Томита Х., Кацуяма Ю., Ониси Ю. (апрель 2021 г.). «Полный путь биосинтеза алазопептина, трипептида, состоящего из двух молекул 6-диазо-5-оксо-1-норлейцина и одной молекулы аланина». Ангеванде Хеми . 60 (18): 10319–10325 . doi :10.1002/anie.202100462. PMID  33624374. S2CID  232039107.
  3. ^ ab Dion HW, Fusari SA, Jakubowski ZL, Zora JG, Bartz QR, et al. (1954). 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоли. II: Выделение и характеристика . Антибиотики и химиотерапия . Т. 78. С.  3075–7 .
  4. ^ Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (июнь 1992). «Антагонист глютамина при диете с дефицитом глютамина и аспартата снижает рост опухоли». Журнал экспериментальной медицины Tokushima . 39 ( 1–2 ): 69–76 . PMID  1412455.
  5. ^ Мукерджи П., Огур З.М., Ли М., Хилл К., Гринвуд Б., Домин МА. и др. (29 мая 2019 г.). «Терапевтическое преимущество комбинирования кетогенной диеты с ограничением калорий и таргетинга на глутамин при экспериментальной глиобластоме поздней стадии». Communications Biology . 2 (1): 200. doi :10.1038/s42003-019-0455-x. PMC 6541653 . PMID  31149644. 
  6. ^ DeWald HA, Moore AM (август 1958). "6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоли. 1a Приготовление L-, D- и DL-форм 1b ". Журнал Американского химического общества . 80 (15): 3941– 3945. doi :10.1021/ja01548a036.
  7. ^ abcdefghi Pinkus LM (1977). "Сайты связывания глутамина". Аффинная маркировка . Методы в энзимологии. Т. 46. С.  414–27 . doi :10.1016/S0076-6879(77)46049-X. ISBN 978-0-12-181946-0. PMID  909432.
  8. ^ Ortlund E, Lacount MW, Lewinski K, Lebioda L (февраль 2000 г.). «Реакции глутаминазы-аспарагиназы Pseudomonas 7A с диазоаналогами глутамина и аспарагина приводят к неожиданным ковалентным ингибированиям и предполагают необычную каталитическую триаду Thr-Tyr-Glu». Биохимия . 39 (6): 1199– 1204. doi :10.1021/bi991797d. PMID  10684596.
  9. ^ ab Eidinoff ML, Knoll JE, Marano B, Cheong L (1 января 1958 г.). «Исследования пиримидинов: I. Влияние DON (6-диазо-5-оксо-1-норлейцина) на включение предшественников в пиримидины нуклеиновых кислот». Cancer Research . 18 (1): 105–109 .
  10. ^ Levenberg B, Melnick I, Buchanan JM (март 1957). «Биосинтез пуринов. XV. Влияние аза-L-серина и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина на биосинтез инозиновой кислоты de novo». Журнал биологической химии . 225 (1): 163– 176. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64919-1 . PMID  13416227.
  11. ^ abc Ahluwalia GS, Grem JL, Hao Z, Cooney DA (1990). «Метаболизм и действие аналоговых аминокислот противораковых агентов». Фармакология и терапия . 46 (2): 243– 271. doi :10.1016/0163-7258(90)90094-I. PMID  2108451.
  12. ^ Barclay RK, Phillipps MA (февраль 1966). «Влияние 6-диазо-5-оксол-норлейцина и других ингибиторов опухолей на биосинтез никотинамидадениндинуклеотида у мышей». Cancer Research . 26 (2): 282– 286. PMID  4285554.
  13. ^ Rosenbluth RJ, Cooney DA, Jayaram HN, Milman HA, Homan ER (август 1976 г.). «DON, CONV и DONV-II. Ингибирование L-аспарагинсинтетазы in vivo». Биохимическая фармакология . 25 (16): 1851– 1858. doi :10.1016/0006-2952(76)90189-1. PMID  9091.
  14. ^ Wu F, Lukinius A, Bergström M, Eriksson B, Watanabe Y, Långström B (июль 1999). «Механизм противоопухолевого эффекта 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (DON): разрушение митохондрий». European Journal of Cancer . 35 (7): 1155– 1161. doi :10.1016/S0959-8049(99)00099-4. PMID  10533463.
  15. ^ Хирамото К, Фуджино Т, Кикугава К (июнь 1996 г.). «Расщепление цепи ДНК антибиотиком, ингибирующим опухоль, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцином». Mutation Research . 360 (2): 95– 100. doi :10.1016/0165-1161(95)00073-9. PMID  8649470.
  16. ^ Mueller C, Al-Batran S, Jaeger E, Schmidt B, Bausch M, Unger C, Sethuraman N (2008). "Исследование фазы IIa ПЭГилированной глутаминазы (ПЭГ-ПГА) плюс 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН) у пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями". J Clin Oncol . 26 (May 20 Suppl): abstr 2533. doi :10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2533.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин&oldid=1239550172"