Глутаминолиз

Глутаминолиз ( глутамин + -лиз ) представляет собой серию биохимических реакций, в ходе которых аминокислота глутамин лизируется до глутамата , аспартата , CO2 , пирувата , лактата , аланина и цитрата . [ 1] [2]

Глутаминолитический путь

Глутаминолиз частично задействует этапы реакции из цикла лимонной кислоты и малат-аспартатного челнока .

Этапы реакции от глутамина до α-кетоглутарата

Превращение аминокислоты глутамина в α-кетоглутарат происходит в два этапа реакции:

Превращение глутамина в α-кетоглутарат

1. Гидролиз аминогруппы глутамина с образованием глутамата и аммония . Катализирующий фермент: глутаминаза (EC 3.5.1.2)

2. Глутамат может выводиться из организма или далее метаболизироваться до α-кетоглутарата.

Для превращения глутамата в α-кетоглутарат возможны три различные реакции:

Катализирующие ферменты:

Рекрутированные этапы реакции цикла лимонной кислоты и малат-аспартатного челнока

Глутаминолитический путь. Легенда рисунка: синий цвет = этапы реакции цикла лимонной кислоты; коричневый цвет = этапы реакции малат-аспартатного челнока; зеленый цвет = ферменты, сверхэкспрессируемые в опухолях. 1 = глутаминаза, 2 = GOT, 3 = α-кетоглутаратдегидрогеназа, 4 = сукцинатдегидрогеназа, 5 = фумараза, 6 = малатдегидрогеназа, 7a = цитозольный яблочный фермент, 7b = митохондриальный яблочный фермент, 8 = цитратсинтаза, 9 = аконитаза, 10 = лактатдегидрогеназа
  • α-кетоглутарат + НАД + + КоАГ → сукцинил-КоА + НАДН+Н + + СО 2

катализирующий фермент: комплекс α-кетоглутаратдегидрогеназы

  • сукцинил-КоА + GDP + Pi → сукцинат + GTP

катализирующий фермент: сукцинил-КоА-синтетаза, EC 6.2.1.4

  • сукцинат + ФАД → фумарат + ФАДН 2

катализирующий фермент: сукцинатдегидрогеназа , EC 1.3.5.1

  • фумарат + H2O → малат

катализирующий фермент: фумараза , EC 4.2.1.2

  • малат + НАД + → оксалоацетат + НАДН + Н +

катализирующий фермент: малатдегидрогеназа , EC 1.1.1.37 (компонент малат-аспартатного челнока)

  • оксалоацетат + ацетил-КоА + H 2 O → цитрат + CoASH

катализирующий фермент: цитратсинтаза , EC 2.3.3.1

Этапы реакции от малата до пирувата и лактата

Превращение малата в пируват и лактат катализируется

  • НАД(Ф)-зависимая малатдекарбоксилаза (яблочный фермент; EC 1.1.1.39 и 1.1.1.40) и
  • лактатдегидрогеназа (ЛДГ; EC 1.1.1.27)

согласно следующим уравнениям:

  • малат + НАД(Ф) + → пируват + НАД(Ф)H + H + + CO 2
  • пируват + НАДН + Н + → лактат + НАД +

Внутриклеточная компартментализация глутаминолитического пути

Реакции глутаминолитического пути происходят частично в митохондриях и частично в цитозоле (сравните метаболическую схему глутаминолитического пути).

Важный источник энергии в опухолевых клетках

Глутаминолиз происходит во всех пролиферирующих клетках, [3] таких как лимфоциты , тимоциты , колоноциты, адипоциты и особенно в опухолевых клетках. [1] Глутаминолиз был направлен в терапевтических целях. [4] В опухолевых клетках цикл лимонной кислоты укорочен из-за ингибирования фермента аконитазы (EC 4.2.1.3) высокими концентрациями активных форм кислорода (ROS) [5] [6] Аконитаза катализирует превращение цитрата в изоцитрат. С другой стороны, опухолевые клетки чрезмерно экспрессируют фосфатзависимую глутаминазу и НАД(Ф)-зависимую малатдекарбоксилазу, [7] [8] [9] [10] , которые в сочетании с оставшимися этапами реакции цикла лимонной кислоты от α-кетоглутарата до цитрата обеспечивают возможность нового пути получения энергии — деградации аминокислоты глутамина до глутамата, аспартата, пирувата CO2 , лактата и цитрата.

Помимо гликолиза в опухолевых клетках, глутаминлиз является еще одним основным столпом для производства энергии. Высокие внеклеточные концентрации глутамина стимулируют рост опухоли и необходимы для трансформации клеток. [9] [11] С другой стороны, снижение глутамина коррелирует с фенотипической и функциональной дифференциацией клеток. [12]

Энергетическая эффективность глутаминолиза в опухолевых клетках

  • один АТФ путем прямого фосфорилирования ГДФ
  • два АТФ от окисления ФАДН 2
  • три АТФ за раз для NADH + H +, образующихся в ходе реакции α-кетоглутаратдегидрогеназы, реакции малатдегидрогеназы и реакции малатдекарбоксилазы.


Из-за низкой активности глутаматдегидрогеназы и глутаматпируваттрансаминазы в опухолевых клетках превращение глутамата в альфа-кетоглутарат в основном происходит через глутаматоксалоацетаттрансаминазу. [13]

Преимущества глутаминолиза в опухолевых клетках

  • Глутамин является наиболее распространенной аминокислотой в плазме и дополнительным источником энергии в опухолевых клетках, особенно когда выработка гликолитической энергии низкая из-за большого количества димерной формы M2-PK .
  • Глутамин и продукты его распада глутамат и аспартат являются предшественниками синтеза нуклеиновых кислот и серина .
  • Глутаминолиз нечувствителен к высоким концентрациям активных форм кислорода (ROS). [14]
  • Из-за усечения цикла лимонной кислоты количество ацетил-КоА , проникшего в цикл лимонной кислоты, низкое, и ацетил-КоА доступен для синтеза жирных кислот и холестерина de novo . Жирные кислоты могут быть использованы для синтеза фосфолипидов или могут быть высвобождены. [15]
  • Жирные кислоты представляют собой эффективное средство хранения водорода. Таким образом, высвобождение жирных кислот является эффективным способом избавиться от цитозольного водорода, образующегося в ходе реакции гликолитической глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH; EC 1.2.1.9). [16]
  • Глутамат и жирные кислоты являются иммунодепрессантами. Выделение обоих метаболитов может защитить опухолевые клетки от иммунных атак. [17] [18] [19]
  • Обсуждалось, что пул глутамата может управлять эндергоническим поглощением других аминокислот системой ASC. [8]
  • Глутамин может быть преобразован в цитрат без образования НАДН, что разъединяет образование НАДН и биосинтез. [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Krebs, HA; Bellamy D (1960 ) . «Взаимопревращение глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты в дышащих тканях». The Biochemical Journal . 75 (3): 523– 529. doi :10.1042/bj0750523. PMC  1204504. PMID  14411856.
  2. ^ Jin, L; Alesi, GN; Kang, S (14 июля 2016 г.). «Глутаминоллиз как цель для терапии рака». Oncogene . 35 (28): 3619– 25. doi :10.1038/onc.2015.447. PMC 5225500 . PMID  26592449. 
  3. ^ ab Фернандес-де-Коссио-Диас, Хорхе; Васкес, Алексей (2017-10-18). "Пределы аэробного метаболизма в раковых клетках". Scientific Reports . 7 (1): 13488. Bibcode :2017NatSR...713488F. doi :10.1038/s41598-017-14071-y. ISSN  2045-2322. PMC 5647437 . PMID  29044214. 
  4. ^ «Повышение эффективности ингибиторов метаболизма глутамина в терапии рака». Тенденции в области рака .
  5. ^ Гарднер, PR; Райнери I; Эпштейн LB; Уайт CW (1995). «Супероксидный радикал и железо модулируют активность аконитазы в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 270 (22): 13399– 13405. doi : 10.1074/jbc.270.22.13399 . PMID  7768942.
  6. ^ Ким, KH; Родригес AM; Каррико PM; Мелендес JA (2001). «Потенциальные механизмы ингибирования роста опухолевых клеток супероксиддисмутазой марганца». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 3 (3): 361– 373. doi :10.1089/15230860152409013. PMID  11491650.
  7. ^ Мацуно, Т; Гото И (1992). «Активность глутаминазы и глутаминсинтетазы в цирротической печени человека и гепатоцеллюлярной карциноме». Cancer Research . 52 (5): 1192– 1194. PMID  1346587.
  8. ^ ab Аледо Х.К., Сегура Х.А., Медина М.А., Алонсо Ф.Дж., Нуньес де Кастро I, Маркес Дж. (1994). «Экспрессия фосфат-активируемой глутаминазы во время развития опухоли». Письма ФЭБС . 341 (1): 39–42 . doi : 10.1016/0014-5793(94)80236-X . PMID  8137919. S2CID  12702894.
  9. ^ ab Lobo C, Ruiz-Bellido MA, Aledo JC, Márquez J, Núñez De Castro I, Alonso FJ (2000). «Ингибирование экспрессии глутаминазы антисмысловой мРНК снижает рост и туморогенность опухолевых клеток». Biochemical Journal . 348 (2): 257– 261. doi :10.1042/0264-6021:3480257. PMC 1221061 . PMID  10816417. 
  10. ^ Мазурек, С.; Гримм Х.; Эмке М.; Вайсе Г.; Тейгелькамп С.; Эйгенбродт Э. (2000). «Опухолевый M2-PK и глутаминолитические ферменты в метаболическом сдвиге опухолевых клеток». Anticancer Research . 20 (6D): 5151– 5154. PMID  11326687.
  11. ^ Turowski, GA; Rashid Z; Hong F; Madri JA; Basson MD (1994). «Глутамин модулирует фенотип и стимулирует пролиферацию в клеточных линиях рака толстой кишки человека». Cancer Research . 54 (22): 5974– 5980. PMID  7954430.
  12. ^ Spittler, A; Oehler R; Goetzinger P; Holzer S; Reissner CM; Leutmezer J; Rath V; Wrba F; Fuegger R; Boltz-Nitulescu G; Roth E (1997). «Низкие концентрации глутамина вызывают фенотипическую и функциональную дифференциацию миеломоноцитарных клеток U937». Журнал питания . 127 (11): 2151– 2157. doi : 10.1093/jn/127.11.2151 . PMID  9349841.
  13. ^ Мацуно, Т (1991). «Путь окисления глутамата и его регуляция в линии клеток гепатомы человека HuH13». Журнал клеточной физиологии . 148 (2): 290– 294. doi :10.1002/jcp.1041480215. PMID  1679060. S2CID  30893440.
  14. ^ Стивен Дж. Ральф; Рафаэль Морено-Санчес; Иржи Неузил; Сара Родригес-Энрикес (24 августа 2011 г.). «Ингибиторы сукцината: хинонредуктаза/комплекс II регулируют выработку митохондриальных активных форм кислорода и защищают нормальные клетки от ишемического повреждения, но вызывают специфическую смерть раковых клеток» . Pharmaceutical Research . 28 (2695): 2695– 2730. doi :10.1007/s11095-011-0566-7. PMID  21863476. S2CID  21836546 . Получено 1 ноября 2021 г. . В отличие от аконитазы, глутаминолиз относительно нечувствителен к уровням ROS.
  15. ^ Parlo, RA; Coleman PS (1984). «Повышенная скорость экспорта цитрата из митохондрий гепатомы, богатых холестерином. Усеченный цикл Кребса и другие метаболические ответвления митохондриального мембранного холестерина». Журнал биологической химии . 259 (16): 9997– 10003. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90917-8 . PMID  6469976.
  16. ^ Mazurek, S; Grimm H; Boschek CB; Vaupel P; Eigenbrodt E (2002). «Пируваткиназа типа M2: перекресток в метаболоме опухоли». Британский журнал питания . 87 : S23 – S29 . doi : 10.1079/BJN2001455 . PMID  11895152.
  17. ^ Eck, HP; Drings P; Dröge W (1989). «Уровни глутамата в плазме, реактивность лимфоцитов и смерть у пациентов с бронхиальной карциномой». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 115 (6): 571– 574. doi :10.1007/BF00391360. PMID  2558118. S2CID  23057794.
  18. ^ Гримм, Х.; Тибелл А.; Норрлинд Б.; Блехер К.; Вилкер С.; Швеммле К. (1994). «Иммунорегуляция родительскими липидами: влияние соотношения жирных кислот n-3 и n-6». Журнал парентерального и энтерального питания . 18 (5): 417– 421. doi :10.1177/0148607194018005417. PMID  7815672.
  19. ^ Jiang, WG; Bryce RP; Hoorobin DF (1998). «Незаменимые жирные кислоты: молекулярная и клеточная основа их противоракового действия и клинические последствия». Critical Reviews in Oncology/Hematology . 27 (3): 179– 209. doi :10.1016/S1040-8428(98)00003-1. PMID  9649932.
  • Глутаминолитический путь
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Глютаминолиз&oldid=1217602443"