11β-гидроксистероиддегидрогеназа
Класс ферментов

Ферменты 11β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD-11β или 11β-HSD ) катализируют превращение инертных 11-кетопродуктов ( кортизона ) в активный кортизол или наоборот [1] , тем самым регулируя доступ глюкокортикоидов к стероидным рецепторам.

Геном человека кодирует два различных изофермента HSD-11β ( HSD-11β Тип 1 и HSD-11β Тип 2 ) на различных генах. Дегидрогеназная активность HSD-11β преобразует 11бета-гидроксистероид в соответствующий 11-оксостероид путем восстановления NADP + или NAD + . HSD-11β являются частью более крупного класса оксидоредуктаз , а HSD-11β Тип 1 обладает оксидоредуктазной активностью (обратной дегидрогеназной активности). HSD-11β участвуют в метаболизме c21- стероидных гормонов и метаболизме андрогенов и эстрогенов .

Структурные исследования

На сегодняшний день было решено несколько структур для HSD-11β Типа 1 с различными мутациями и ингибиторами. Для HSD-11β Типа 2 структуры неизвестны.

Функция

Кортизол . Обратите внимание на ОН в положении 11 на кольце С. (Другие различия между диаграммами не имеют значения.)
Кортизон

Кортизол , глюкокортикоид, связывает глюкокортикоидный рецептор. Однако из-за своего молекулярного сходства с альдостероном он также связывает минералкортикоидный рецептор в более высоких концентрациях. И альдостерон, и кортизол имеют схожее сродство к минералкортикоидному рецептору; однако в циркуляции гораздо больше кортизола, чем альдостерона. Чтобы предотвратить чрезмерную стимуляцию минералкортикоидного рецептора кортизолом, HSD-11βs преобразуют биологически активный кортизол в неактивный кортизон, который больше не может связывать минералкортикоидный рецептор. [2] HSD-11βs локализуется вместе с внутриклеточными надпочечниковыми стероидными рецепторами. Солодка , которая содержит глицирризиновую кислоту и эноксолон , может ингибировать HSD-11β и приводить к кажущемуся синдрому избытка минералкортикоидов . В результате уровень кортизола повышается, а связывание кортизола с минералокортикоидными рецепторами вызывает клинические признаки и симптомы гипокалиемии, алкалоза и гипертонии (т. е. избытка минералокортикоидов).

Изоферменты

У человека существует два изофермента 11β-HSD: [3] [4] [5]

ФерментГенЗависимость от кофактораВыражениеРеакции катализируемые
HSD-11β Тип 1HSD11B1НАДФН -зависимыйВысоко экспрессируется в ключевых метаболических тканях, включая печень , жировую ткань и центральную нервную систему .Уменьшает уровень кортизона до кортизола.
HSD-11β Тип 2HSD11B2НАД + -зависимыйЭкспрессируется в тканях, селективных к альдостерону , включая почки, печень, легкие, толстую кишку, слюнные железы, нейроны HSD2 и плаценту.Окисляет кортизол в кортизон.

Клиническое применение

HSD-11βs — это ферменты, участвующие в физиологии стероидных гормонов. HSD-11β Тип 1 обнаруживается в метаболических тканях, на которые воздействуют глюкокортикоиды, и преобразует кортизон в активный кортизол. [6] HSD-11β Тип 1 действует как редуктаза, продуцирующая активный кортизол и усиление глюкокортикоидов. Этот фермент наиболее распространен в печени, но может быть обнаружен в большинстве тканей организма. HSD11B- Тип 1 усиливает концентрацию глюкокортикоидов в печени и жировой ткани, избыток глюкокортикоидов вызывает ожирение с другими признаками, такими как гипертония и сахарный диабет. [7]

HSD-11β Тип 2 экспрессируется тканями, селективными к альдостерону, и защищает минералокортикоидный рецептор от активации кортизолом, преобразуя его в кортизон с помощью фермента 11-оксоредуктазы. HSD-11β Тип 2 защищает ткани от непрерывной активации, снижая локальные уровни кортизола и предотвращая активацию 11-оксоредуктазы. [6] В тканях, которые не экспрессируют минералокортикоидный рецептор, таких как плацента и яички, он защищает клетки от ингибирующего рост и/или проапоптотического действия кортизола, особенно во время эмбрионального развития. Мутации в этом гене вызывают синдром кажущегося избытка минералокортикоидов и гипертонию. [8]

Поскольку основные функции HSD-11βs заключаются в регуляции глюкокортикоидов, два изофермента связаны с различной чрезмерной стимуляцией или истощением глюкокортикостероидов, что приводит к химическому дисбалансу в организме человека. Ниже перечислены эффекты фермента, связанные с определенными функциями организма и связанными с ними расстройствами.

Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу

Гиперлипидемия оказывает большое влияние на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу. [9] Глюкокортикоид зависит от концентрации глюкокортикоидов в плазме, клеточной экспрессии глюкокортикоидных рецепторов и пререцепторного гормонального метаболизма, который катализируется 11β-HSD. [9] Существует два типа 11β-гидроксистероиддегидрогеназ, которые контролируют концентрацию кортизола: HSD-11β Тип 1 и HSD-11β Тип 2. [9] HSD-11β Тип 1 отвечает за преобразование кортизона в кортизол, действуя как оксоредуктаза, поскольку он зависит от НАДФ(Н), в то время как HSD-11β Тип 2 инактивирует кортизол в кортизон через НАД. [9] 10-дневная гиперлипидемия увеличивает экспрессию HSD-11β Тип 1 в висцеральной и подкожной жировой ткани. [9] Гиперлипидемия снижает экспрессию HSD-11β типа 2 в печени и жировой ткани. [9] Гиперлипидемия оказывает большое влияние на HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [9] Это показывает, что, вероятно, существует связь между гиперлипидемией и метаболизмом кортизола. [9] Болезнь Кушинга, синоним гиперкортизолизма, включает подавление способности 11β-HSD2 нейтрализовать кортизол высокими концентрациями кортизола. [10] Это позволяет кортизолу вытеснять альдостерон и связываться с минералокортикоидными рецепторами, что приводит к активации нескольких путей, которые повышают артериальное давление. [11]

Активность HSD-11βs в органах

HSD-11β активны в органах и надпочечниках. [12] Два изофермента выполняют различные функции. [12] В активном состоянии HSD-11β способствует повышению уровня глюкокортикоидов в гепатоцитах, а также усиливает глюконеогенез. [12] Изофермент 2-го типа преобразует активные глюкокортикоидные гормоны в неактивные метаболиты в целевых тканях, таких как почки, слюнные железы, кишечник и т. д. [12] Активация двух изоферментов HSD-11β в почках и печени запускает вненадпочечниковое образование при аллоксановом диабете, что связано со снижением синтеза глюкокортикоидных гормонов в надпочечниках. [12] Вненадпочечниковое образование приводит к повышенному локальному образованию кортикостерона в печени и имеет высокую активность реакций с глюконеогенезом. [12] Эти реакции глюконеогенеза усиливают продолжающиеся метаболические нарушения, подобные тем, что наблюдаются при диабете. [12] Таким образом, HSD-11β типа 1 может служить потенциальным средством лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома за счет повышения локального уровня кортикостерона. [12]

Участие в мозге

HSD-11βs экспрессируется в центральной нервной системе пожилых людей. [13] Он необходим для функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. [13] HSD-11βs также участвует в снижении сознательной интеллектуальной активности из-за старения. [13] Фермент также способствует центральным эффектам также на стадиях развития. [13] Например, HSD-11βs Тип 2 часто обнаруживается в тканях плода, таких как мозг и плацента новорожденного. [13] Если наблюдается отсутствие или снижение HSD-11βs Тип 2 в тканях плода, возникают негативные последствия для развития, такие как тревожность. [13]

HSD-11β частично отвечают за внутриклеточный метаболизм, который определяет работу глюкокортикоидов в клетках. [13] Глюкокортикоиды влияют на развитие мозга и, в конечном итоге, на функцию центральной нервной системы. [13] Настолько, что если их избыток или недостаточное количество, последствиями являются деформации на протяжении всей жизни. [13] HSD-11β Тип 1 отвечает за активацию глюкокортикоидов, в то время как HSD-11β Тип 2 отвечает за их дезактивацию. [13] Последствия активации глюкокортикоидов HSD-11β Тип 1 заключаются в снижении познавательных способностей, особенно с возрастом. [13] Напротив, эффекты HSD-11β Тип 2 проявляются во время развития. [13] Некоторые последствия высокой экспрессии HSD-11β типа 2 — это тревожность и кардиометаболические расстройства, оба из которых являются частью раннего программирования глюкокортикоидов. [13]

Участие в преждевременных родах

Младенцы, родившиеся с недостаточным весом, подвержены метаболическим заболеваниям на протяжении всей своей жизни. [14] Присутствие глюкокортикоидов способствовало относительно низкому весу младенцев при рождении. [14] Уменьшение HSD-11β типа 2 в плаценте может привести к ограничению роста младенца, особенно в течение первых 12 месяцев жизни младенца. [14] Причина этого в том, что HSD-11β типа 2 должен экспрессироваться в больших количествах в плаценте. Это происходит потому, что ферменты защищают плод от воздействия повышенных уровней глюкокортикоидов, которые связаны с недостаточным весом новорожденных. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Seckl JR, Walker BR (апрель 2001 г.). «Мини-обзор: 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 — тканеспецифический усилитель действия глюкокортикоидов». Эндокринология . 142 (4): 1371–6. doi : 10.1210/en.142.4.1371 . PMID  11250914.
  2. ^ Холл, Джон Э. (2021). Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла . Майкл Э. Холл (14-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier. стр. 958. ISBN 978-0-323-59712-8. OCLC  1129099861.
  3. ^ Stewart PM, Krozowski ZS (1999). "11 бета-гидроксистероиддегидрогеназа". Витамины и гормоны . 57 : 249–324. doi :10.1016/S0083-6729(08)60646-9. ISBN 978-0-12-709857-9. PMID  10232052.
  4. ^ Seckl JR (январь 1997). «11бета-гидроксистероиддегидрогеназа в мозге: новый регулятор действия глюкокортикоидов?». Front Neuroendocrinol . 18 (1): 49–99. doi :10.1006/frne.1996.0143. PMID  9000459. S2CID  46477930.
  5. ^ Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Michaelidis DP (2009). «Клинический обзор: патогенетическая роль кортизола при метаболическом синдроме: гипотеза». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (8): 2692–2701. doi : 10.1210/jc.2009-0370 . PMID  19470627.
  6. ^ ab Линдси, Кайтлин. "Кайтлин Линдси: медицинская и научная иллюстрация". kaitlinlindsay.com . Архивировано из оригинала 22.04.2019.
  7. ^ Хьюз, Кэтрин А.; Вебстер, Скотт П.; Уокер, Брайан Р. (2008-03-25). «Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11β-HSD1) при сахарном диабете 2 типа и ожирении». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 17 (4): 481–496. doi :10.1517/13543784.17.4.481. ISSN  1354-3784. PMID  18363514. S2CID  72573025.
  8. ^ "Ген HSD11B2". www.greencards.org .
  9. ^ abcdefgh Зибер-Рукштуль, Надя С.; Зини, Эрик; Осто, Мелани; Франкини, Марко; Боретти, Фелиситас С.; Мели, Марина Л.; Сигрист, Бриджит; Лутц, Томас А.; Ройш, Клаудия Э. (ноябрь 2010 г.). «Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу, рецептор глюкокортикоидов и экспрессию лептина в инсулинчувствительных тканях кошек» (PDF) . Эндокринология домашних животных . 39 (4): 222–230. doi :10.1016/j.domaniend.2010.06.003. ISSN  0739-7240. PMID  20688460. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-07-19 . Получено 2019-12-11 .
  10. ^ Чикала, Мария Верена; Мантеро, Франко (2010). «Гипертензия при синдроме Кушинга: от патогенеза к лечению». Нейроэндокринология . 92 (Приложение 1): 44–49. doi : 10.1159/000314315 . ISSN  0028-3835. PMID  20829617.
  11. ^ Fuller Peter J.; Young Morag J. (2005-12-01). «Механизмы действия минералокортикоидов». Гипертония . 46 (6): 1227–1235. CiteSeerX 10.1.1.319.6620 . doi : 10.1161/01.HYP.0000193502.77417.17 . PMID  16286565. S2CID  14749847. 
  12. ^ abcdefgh Черкасова, ОП; Селятицкая, ВГ; Пальчикова, НА; Кузнецова, НВ (2014-11-29). "Активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках, печени и почках крыс с экспериментальным диабетом". Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 158 (2): 185–187. doi :10.1007/s10517-014-2718-3. ISSN  0007-4888. PMID  25430643. S2CID  24224772.
  13. ^ abcdefghijklm Wyrwoll, Caitlin S.; Holmes, Megan C.; Seckl, Jonathan R. (август 2011 г.). «11β-гидроксистероиддегидрогеназы и мозг: от нуля до героя, десятилетие прогресса». Frontiers in Neuroendocrinology . 32 (3): 265–286. doi :10.1016/j.yfrne.2010.12.001. ISSN  0091-3022. PMC 3149101. PMID 21144857  . 
  14. ^ abcd Роджерс, Саманта Л.; Хьюз, Беверли А.; Джонс, Кристофер А.; Фридман, Лорен; Смарт, Кэтрин; Тейлор, Норман; Стюарт, Пол М.; Шеклтон, Седрик ХЛ; Кроне, Нильс П. (май 2014 г.). «Уменьшение активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 связано с уменьшением веса и набором веса в течение первого года жизни». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (5): E821–E831. doi : 10.1210/jc.2013-3254 . hdl : 2299/14902 . ISSN  0021-972X. PMID  24517145.
  • Agarwal AK, Monder C, Eckstein B, White PC (1989). «Клонирование и экспрессия крысиной кДНК, кодирующей кортикостероид 11 бета-дегидрогеназу». J. Biol. Chem . 264 (32): 18939–43. doi : 10.1016/S0021-9258(19)47248-7 . PMID  2808402.
  • Bush IE, Hunter SA, Meigs RA (1968). «Метаболизм 11-оксигенированных стероидов. Метаболизм in vitro препаратами печени». Biochem. J . 107 (2): 239–58. doi :10.1042/bj1070239. PMC  1198650 . PMID  4384445.
  • Лакшми В., Мондер К. (1988). «Очистка и характеристика компонента кортикостероид 11 бета-дегидрогеназы комплекса 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназы печени крысы». Эндокринология . 123 (5): 2390–8. doi :10.1210/endo-123-5-2390. PMID  3139396.
  • Филлипс Д.М., Лакшми В., Мондер К. (1989). «Кортикостероид 11 бета-дегидрогеназа в яичках крыс». Эндокринология . 125 (1): 209–16. doi :10.1210/endo-125-1-209. PMID  2661206.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=11β-Гидроксистероиддегидрогеназа&oldid=1235343270"