Дефицит кортизонредуктазы
Медицинское состояние
Дефицит кортизонредуктазы
Другие именаДефицит HSD 11b1 [1]
11β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 1
СпециальностьМедицинская генетика

Дефицит кортизонредуктазы вызван нарушением регуляции фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11β-HSD1), также известного как кортизонредуктаза , двунаправленного фермента, который катализирует взаимопревращение кортизона в кортизол в присутствии NADH в качестве кофактора. Если уровни NADH низкие, фермент катализирует обратную реакцию, из кортизола в кортизон, используя NAD+ в качестве кофактора.
Кортизол — это глюкокортикоид, который играет множество ролей во многих различных биохимических путях, включая, помимо прочего: глюконеогенез, подавление реакций иммунной системы и метаболизм углеводов.
Одним из симптомов дефицита кортизонредуктазы является гиперандрогения , возникающая в результате активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . Известно, что дефицит проявляет симптомы других расстройств, таких как синдром поликистозных яичников у женщин. Дефицит кортизонредуктазы был зарегистрирован менее чем в десяти случаях, все, кроме одного случая, были у женщин. [2] Повышенная активность 11β-HSD1 может привести к ожирению или диабету II типа из-за роли кортизола в углеводном обмене и глюконеогенезе. [3]

Признаки и симптомы

Ингибирование кортизола и, как следствие, избыточное высвобождение андрогенов может привести к различным симптомам. Другие симптомы возникают в результате повышения уровня циркулирующих андрогенов. Андроген — это стероидный гормон, обычно связанный с развитием мужских половых органов и вторичных мужских половых признаков. Симптомы, связанные с дефицитом кортизонредуктазы, часто связаны с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин. Симптомы СПКЯ включают чрезмерный рост волос, олигоменорею, аменорею и бесплодие. У мужчин дефицит кортизонредуктазы приводит к преждевременному псевдопубертату или половому развитию до девяти лет. [4]

Генетика

Инактивирующие мутации в гене H6PD приводят к снижению поступления НАДН, заставляя кортизонредуктазу катализировать реакцию от кортизола до кортизона. [5] Это наиболее распространенное проявление CRD. Было показано, что CRD может быть вызвано также мутациями в гене HSD11B1, в частности мутациями, вызванными K187N и R137C, влияющими на остаток активного центра и разрушение солевых мостиков на интерфейсе субъединиц димера, соответственно. У мутанта K187N активность отменена, а у мутанта R137C активность значительно снижена, но не отменена полностью. [6]

Патофизиология

Обзор того, как кортизонредуктаза управляется выработкой НАДН гексозо-6-фосфатом и как это влияет на ось ГГН в здоровом организме.
Влияние дефицита кортизонредуктазы на HPA и организм в присутствии дефицита H6PD

В здоровом организме уровни кортизона и кортизола в крови примерно эквимолярны. [7] Дефицит кортизонредуктазы приводит к повышению уровня инертного кортизона по отношению к активному кортизолу в жировой ткани. Дефицит кортизонредуктазы вызван нарушением регуляции фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, также известного как кортизонредуктаза . Фермент 11β-HSD1 отвечает за катализ взаимопревращения циркулирующего кортизона в кортизол , используя NADH в качестве кофактора. Окислительная или восстановительная способность фермента регулируется NADH, вырабатываемым гексозо-6-фосфатдегидрогеназой (H6PDH). [8] H6PD отличается от своего изофермента, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDH), тем, что G6PDH является цитолитическим ферментом и черпает из отдельного пула NAD+. H6PD также способен катализировать окисление нескольких фосфорилированных гексоз, в то время как G6PDH проявляет сродство к глюкозе, в частности. [9] Фермент кортизонредуктаза существует в строго контролируемом реакционном пространстве, обращенном к просвету эндоплазматического ретикулума клеток печени и легких. NADH, вырабатываемый гексозо-6-фосфатом, доставляется непосредственно в каталитический центр кортизонредуктазы. [10] Если выработка NADH ограничена, то кортизонредуктаза также способна катализировать обратную реакцию, принимая циркулирующий кортизол и восстанавливая его до кортизона. [11] Нарушение регуляции гексозо-6-фосфатдегидрогеназы происходит в результате мутации гена. [12] Кортизол важен для сигнализации ингибирования высвобождения адренокортикотропного гормона из гипофиза. Уменьшение кортизола в циркуляции активирует ось HPA для выработки и высвобождения большего количества кортизола и, следовательно, андрогена. [ необходима ссылка ]

Влияние на ось HPA

Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники полагается на уровень кортизола в крови, чтобы действовать как отрицательная обратная связь. Низкий уровень кортизола в крови приводит к высвобождению кортикотропного рилизинг-гормона (CRH), активирующего переднюю долю гипофиза и сигнализирующего о высвобождении адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего надпочечники вырабатывать больше кортизола. [13] В дополнение к кортизолу надпочечники также высвобождают андрогены, что приводит к гиперандрогении , которая вызывает симптомы, обычно связанные с дефицитом кортизонредуктазы. [ необходима цитата ]

Диагноз

Диагностика дефицита кортизонредуктазы проводится путем анализа уровня кортизола в метаболитах кортизона в образцах крови. [14]

Уход

Лечения дефицита кортизонредуктазы не существует. Инъекции кортизола быстро метаболизируются в кортизон с помощью нарушенного фермента 11β-HSD1; однако симптомы можно лечить. Лечение гиперандрогении может осуществляться путем назначения антиандрогенов . [15] Они делают это путем ингибирования высвобождения гонадотропина и лютеинизирующего гормона, оба гормона в гипофизе, ответственные за выработку тестостерона. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ "Дефицит кортизонредуктазы | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 5 октября 2019 г. .
  2. ^ Стюарт, П. М. (2003). «Тканеспецифический синдром Кушинга, 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и переопределение действия кортикостероидных гормонов» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 149 (3): 163– 8. doi : 10.1530/eje.0.1490163 . PMID  12943516.
  3. ^ Перейра, CD; Азеведо, I; Монтейро, R; Мартинс, MJ (2012). «11β-Гидроксистероиддегидрогеназа типа 1: значение ее модуляции в патофизиологии ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа». Диабет, ожирение и метаболизм . 14 (10): 869– 81. doi :10.1111/j.1463-1326.2012.01582.x. PMID  22321826. S2CID  20241705.
  4. ^ Lavery, GG; Walker, EA; Tiganescu, A; Ride, JP; Shackleton, CH; Tomlinson, JW; Connell, JM; Ray, DW; Biason-Lauber, A; Malunowicz, EM; Arlt, W; Stewart, PM (2008). «Стероидные биомаркеры и генетические исследования выявляют инактивирующие мутации в гексозо-6-фосфатдегидрогеназе у пациентов с дефицитом кортизонредуктазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3827– 32. doi :10.1210/jc.2008-0743. PMC 2579651. PMID  18628520. 
  5. ^ Draper, N; Walker, EA; Bujalska, IJ; Tomlinson, JW; Chalder, SM; Arlt, W; Lavery, GG; Bedendo, O; Ray, DW; Laing, I; Malunowicz, E; White, PC; Hewison, M; Mason, PJ; Connell, JM; Shackleton, CH; Stewart, PM (2003). «Мутации в генах, кодирующих 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназу, взаимодействуют, вызывая дефицит кортизонредуктазы». Nature Genetics . 34 (4): 434– 9. doi :10.1038/ng1214. PMID  12858176. S2CID  22772927.
  6. ^ Lawson, AJ; Walker, EA; Lavery, GG; Bujalska, IJ; Hughes, B; Arlt, W; Stewart, PM; Ride, JP (2011). «Дефицит кортизонредуктазы, связанный с гетерозиготными мутациями в 11бета-гидроксистероиддегидрогеназе типа 1». Труды Национальной академии наук . 108 (10): 4111– 6. Bibcode : 2011PNAS..108.4111L. doi : 10.1073/pnas.1014934108 . PMC 3054023. PMID  21325058 . 
  7. ^ Томлинсон, Дж. В.; Стюарт, П. М. (2001). «Метаболизм кортизола и роль 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism . 15 (1): 61– 78. doi :10.1053/beem.2000.0119. PMID  11469811.
  8. ^ Draper, N; Walker, EA; Bujalska, IJ; Tomlinson, JW; Chalder, SM; Arlt, W; Lavery, GG; Bedendo, O; Ray, DW; Laing, I; Malunowicz, E; White, PC; Hewison, M; Mason, PJ; Connell, JM; Shackleton, CH; Stewart, PM (2003). «Мутации в генах, кодирующих 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназу, взаимодействуют, вызывая дефицит кортизонредуктазы». Nature Genetics . 34 (4): 434– 9. doi :10.1038/ng1214. PMID  12858176. S2CID  22772927.
  9. ^ Хьюитт, КН; Уокер, ЕА; Стюарт, ПМ (2005). "Мини-обзор: гексозо-6-фосфатдегидрогеназа и окислительно-восстановительный контроль активности 11{бета}-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1". Эндокринология . 146 (6): 2539– 43. doi : 10.1210/en.2005-0117 . PMID  15774558.
  10. ^ Senesi, S; Csala, M; Marcolongo, P; Fulceri, R; Mandl, J; Banhegyi, G; Benedetti, A (2010). «Гексозо-6-фосфатдегидрогеназа в эндоплазматическом ретикулуме». Биологическая химия . 391 (1): 1– 8. doi :10.1515/BC.2009.146. PMID  19804362. S2CID  34649527.
  11. ^ Хьюз, КА; Манолопулос, КН; Икбал, Дж; Круден, НЛ; Стимсон, РХ; Рейнольдс, РМ; Ньюби, ДЭ; Эндрю, Р; Карпе, Ф; Уокер, БР (2012). «Рециркуляция между кортизолом и кортизоном в тканях внутренних органов, подкожной жировой клетчатке и скелетных мышцах человека in vivo». Диабет . 61 (6): 1357– 64. doi :10.2337 / db11-1345. PMC 3357308. PMID  22511204. 
  12. ^ Цинь, К; Розенфилд, Р.Л. (2011). «Мутации гена гексозо-6-фосфатдегидрогеназы редко вызывают гиперандрогенемический синдром поликистозных яичников». Стероиды . 76 ( 1– 2): 135– 9. doi :10.1016/j.steroids.2010.10.001. PMC 3023921 . PMID  21050867. 
  13. ^ Томлинсон, Дж. В.; Стюарт, П. М. (2001). «Метаболизм кортизола и роль 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism . 15 (1): 61– 78. doi :10.1053/beem.2000.0119. PMID  11469811.
  14. ^ Стюарт, П. М. (2003). «Тканеспецифический синдром Кушинга, 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и переопределение действия кортикостероидных гормонов» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 149 (3): 163– 8. doi : 10.1530/eje.0.1490163 . PMID  12943516.
  15. ^ Charitidou, C; Farmakiotis, D; Zournatzi, V; Pidonia, I; Pegiou, T; Karamanis, N; Hatzistilianou, M; Katsikis, I; Panidis, D (2008). «Применение эстрогенов в сочетании с антиандрогенами оказывает благотворное влияние на гормональные особенности и асимметричные уровни диметиларгинина у женщин с синдромом поликистозных яичников». Атеросклероз . 196 (2): 958– 65. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2007.03.002. PMID  17418849.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дефицит_кортизонредуктазы&oldid=1149017658"