синдром Вернера
Медицинское состояние
Синдром Вернера (прогерия)
Синдром Вернера имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
СпециальностьЭндокринология 

Синдром Вернера (СВ) или синдром Вернера , также известный как «взрослая прогерия » [1] , является редким аутосомно-рецессивным заболеванием [2], которое характеризуется появлением преждевременного старения [3] .

Синдром Вернера назван в честь немецкого ученого Отто Вернера . [4] Он выявил синдром у четырех братьев и сестер, у которых наблюдалось преждевременное старение, что он исследовал в качестве темы своей диссертации 1904 года. [5]

Глобальный уровень заболеваемости составляет менее 1 на 100 000 живорождений [6] (хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше, поражая 1 на 20 000–40 000 и 1 на 50 000 соответственно). [7] [8] По состоянию на 2006 год было зарегистрировано 1300 случаев. [9] Заболевшие люди обычно растут и развиваются нормально до полового созревания; средний возраст постановки диагноза составляет двадцать четыре года, что часто реализуется, когда не наблюдается подростковый скачок роста . [10] Самому молодому человеку, которому поставили диагноз, было шесть лет. [11] Медианный и средний возраст смерти составляют 47–48 и 54 года соответственно. [12] Основными причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания и рак. [9] [10]

Презентация

У пациентов с синдромом Вернера наблюдается задержка роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, алопеция (выпадение волос), морщины , преждевременно состарившиеся лица с крючковатыми носами , атрофия кожи (истощение) с поражениями , подобными склеродермии , липодистрофия (потеря жировой ткани), аномальное отложение жира, приводящее к тонким ногам и рукам, и серьезные язвы вокруг ахиллова сухожилия и лодыжек (вокруг лодыжек). Другие симптомы включают изменение голоса (слабый, хриплый, высокий), атрофию половых желез, приводящую к снижению фертильности , двустороннюю катаракту (помутнение хрусталика), преждевременный артериосклероз (утолщение и потеря эластичности артерий), кальциноз (отложения кальция в кровеносных сосудах), атеросклероз (закупорка кровеносных сосудов), диабет 2 типа , остеопороз (потеря костной массы), телеангиэктазии и злокачественные новообразования . [6] [9] Распространенность редких видов рака, таких как менингиомы , увеличивается у людей с синдромом Вернера. [13]

Экспрессия генов

Изменения транскрипции генов , обнаруженные в клетках WS, поразительно похожи на те, которые наблюдаются при нормальном старении. [14] На уровне экспрессии генов дефицит белка WRN вызывает изменения в паттерне экспрессии генов , которые заметно напоминают изменения при нормальной старости. [15]

Клинические симптомы

Мутация в гене WRN , вызывающая синдром Вернера, является аутосомной и рецессивной, что означает, что затронутые люди должны унаследовать копию гена от каждого родителя. У пациентов наблюдается быстрое преждевременное старение, начинающееся в молодом возрасте, обычно в начале двадцати лет. [16] Диагноз ставится на основании шести основных симптомов: преждевременное поседение волос или их выпадение, наличие двусторонней катаракты, атрофированная или плотная кожа, кальцификация мягких тканей, острые черты лица и ненормальный, высокий голос. [17] Пациенты, как правило, невысокого роста из-за отсутствия подросткового скачка роста. У пациентов также наблюдается снижение фертильности. [18] Наиболее распространенным симптомом из шести является преждевременное поседение и выпадение волос. Это также, как правило, самый ранний наблюдаемый симптом, при этом выпадение волос сначала происходит на коже головы и бровях. [18]

У пациентов с синдромом Вернера кожа часто выглядит блестящей и натянутой, а также может быть тонкой или затвердевшей. [16] [18] Это происходит из-за атрофии подкожной ткани и дермального фиброза. [18] Со временем характерные черты лица могут стать более заметными из-за этих кожных заболеваний. Другие сопутствующие кожные заболевания включают язвы, [18] которые очень трудно лечить у пациентов с синдромом Вернера и вызваны отчасти снижением потенциала клеток кожи к репликации. [19]

Катаракты WS заметно отличаются от катаракт, возникающих при нормальном старении. Они связаны с проблемами в задней коре хрусталика и субкапсулярных областях. Эти катаракты обычно поддаются лечению с помощью операции по удалению катаракты , которая должна восстановить нормальное зрение. [18]

Симптомы становятся очевидными в конце подросткового и начале двадцатых годов и продолжают прогрессировать. Большинство пациентов доживают до пятидесяти лет. Наиболее распространенными причинами смерти людей являются сопутствующие заболевания и осложнения, особенно атеросклероз и рак. [16]

Сопутствующие заболевания

Пациенты с синдромом Вернера подвержены повышенному риску развития ряда других заболеваний, многие из которых связаны со старением. Атеросклероз , утолщение стенок артерий из-за накопления холестерина, является одним из распространенных осложнений. [17] В то время как нормальный атеросклероз обычно затрагивает крупные артерии, более мелкие артериолы с большей вероятностью поражаются. [20] Возможно, с этим связаны расстройства нервной системы. Атрофия мозга присутствует у 40% пациентов. [19] [17] Остеопороз , потеря минеральной плотности костной ткани, распространенная у женщин в постменопаузе, является еще одним распространенным симптомом. В отличие от обычной популяции, уровень остеопороза особенно высок у пациентов мужского пола. [19] Сахарный диабет является еще одним распространенным сопутствующим заболеванием. [17] Кожные язвы возникают примерно у 75% пациентов и могут быть трудно поддаются лечению. Если кожные язвы сильно инфицируются или развивается гангрена , они часто требуют ампутации . В отличие от большинства других сопутствующих заболеваний и осложнений, эти язвы не связаны с нормальным старением. [19]

Пациенты также подвержены повышенному риску рака, особенно злокачественной меланомы . [19] Саркомы мягких тканей являются наиболее распространенными типами рака. [18] Другие типы рака кожи, другие эпителиальные раки, такие как рак щитовидной железы и печени , МДС ( миелодиспластический синдром ) и МФГ ( злокачественная фиброзная гистиоцитома ) также распространены среди. [19] Мутации в гене WRN , особенно однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связаны со многими видами рака и другими сопутствующими заболеваниями. SNP WRN коррелируют с такими видами рака, как саркомы и неходжкинские лимфомы, а также с диабетом и сердечно-сосудистыми проблемами, включая атеросклероз. [21]

Причины

Приблизительно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую из ряда мутаций в гене WRN , единственном гене, который в настоящее время приписывают как вызывающий синдром Вернера. [11] [12] WRN , который находится на хромосоме 8 у людей, [22] кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающим членов геликаз RecQ . Хеликазы RecQ представляют собой особый тип геликаз, которые функционируют в уникальные моменты во время восстановления ДНК двухцепочечных разрывов, которые являются формой повреждения ДНК , приводящей к разрыву обеих цепей ДНК. Таким образом, геликазы RecQ важны для поддержания стабильности ДНК, и потеря функции этих геликаз имеет важные последствия в развитии синдрома Вернера. [23] В дополнение к центральному домену, на N-конце имеются три экзонуклеазных домена и C-концевой домен геликазы и рибонуклеазы D (HRDC) на C-конце . [24]

При нормальном функционировании ген WRN и связанный с ним белок (WRNp) важны для поддержания стабильности генома. [20] WRNp активен в раскручивании ДНК, шаге, необходимом для восстановления и репликации ДНК . [3] [7] В частности, он играет важную роль в реагировании на сбои репликации, особенно двухцепочечные разрывы и остановку репликационного аппарата. [20] WRNp может реактивировать репликацию, предотвращая возникновение нежелательных процессов рекомбинации или способствуя рекомбинации, в зависимости от типа повреждения ДНК. Кроме того, WRNp физически взаимодействует или связывается с несколькими другими белками, которые участвуют в обработке ДНК. [25] Например, когда WRNp связывается с RPA, стимулируется его геликазная активность. WRNp также физически взаимодействует с p53 , геном-супрессором опухолей, который останавливает образование опухолей и прогрессирование рака, [26] который ингибирует экзонуклеазную активность WRNp. [27] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, он функционален только тогда, когда локализован в ядре. [ необходима цитата ]

Процессы восстановления ДНК

Открытие того, что белок WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и комплексом белка Ku , в сочетании с доказательствами того, что клетки с дефицитом WRN производят обширные делеции в местах соединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации ДНК негомологичным соединением концов (NHEJ). [28] Белок WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 ( комплекс XRCC4 - ДНК-лигаза 4 ). [29] X4L4 стимулирует экзонуклеазную активность WRN, что, вероятно, облегчает обработку концов ДНК перед окончательным лигированием X4L4. [29]

Белок WRN, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК. [28]

Белок WRN участвует в комплексе с белками RAD51 , RAD54, RAD54B и ATR в осуществлении этапа рекомбинации во время репарации межцепочечных сшивок ДНК . [30]

Было представлено доказательство того, что белок WRN играет прямую роль в восстановлении повреждений ДНК, вызванных метилированием . Этот процесс, вероятно, включает в себя геликазную и экзонуклеазную активность белка WRN, которые работают вместе с ДНК-полимеразой бета в репарации эксцизионной лонгетной заплаты . [31]

Влияние на структуру и функции клеток

Мутации, вызывающие синдром Вернера, все происходят в областях гена, которые кодируют белок, а не в некодирующих областях. [32] Существует 35 различных известных мутаций WRN , которые соответствуют стоп-кодонам , вставкам или делециям , которые приводят к мутации со сдвигом рамки считывания . [27] Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снижать стабильность транскрибированной информационной РНК (мРНК), что увеличивает скорость, с которой они деградируют. При меньшем количестве мРНК меньше доступно для трансляции в белок WRNp. Мутации также могут приводить к укорочению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальной последовательности ядерной локализации , таким образом, он больше не транспортируется в ядро, где он взаимодействует с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК. [32] Кроме того, мутировавшие белки с большей вероятностью будут деградировать, чем нормальный WRNp. [7] Помимо того, что он вызывает дефекты в репарации ДНК, его аномальная связь с p53 подавляет функцию p53, что приводит к снижению p53-зависимого апоптоза и повышению выживаемости этих дисфункциональных клеток. [33] Клетки пораженных людей также имеют сокращенную продолжительность жизни в культуре , [34] имеют больше разрывов хромосом и транслокаций [35] и имеют обширные делеции. [36]

Пациенты с синдромом Вернера теряют активность геликазы RecQ в белке WRN из-за потери его С-концевой области, но механизм, посредством которого это происходит, неясен. Потеря активности геликазы может иметь далеко идущие последствия с точки зрения стабильности клеток и мутаций. Один из примеров этих последствий касается теломер . Считается, что активность геликазы WRN важна не только для восстановления и рекомбинации ДНК, но и для поддержания длины и стабильности теломер. Таким образом, геликаза WRN важна для предотвращения катастрофической потери теломер во время репликации ДНК. [37] В нормальной клетке теломеры (концы хромосом) подвергаются многократному укорачиванию во время клеточного цикла , что может помешать клетке делиться и размножаться. Этому событию может противодействовать теломераза , фермент, который удлиняет концы хромосом путем копирования теломеров и синтеза идентичного, но нового конца, который может быть добавлен к существующей хромосоме. [38] Однако у пациентов с синдромом Вернера часто наблюдается ускоренное укорочение теломер, что указывает на то, что может существовать связь между потерей активности WRN-хеликазы и нестабильностью теломер и клеток. Хотя данные показывают, что дисфункция теломер согласуется с преждевременным старением при WS, еще предстоит определить, является ли это фактической причиной геномной нестабильности, наблюдаемой в клетках, и высокого уровня рака у пациентов с WS. [37]

Без белка WRN переплетенные пути восстановления ДНК и поддержания теломер не подавляют рак и симптомы старения, наблюдаемые у пациентов с WS. Такие события, как быстрое укорочение теломер, заставляют клетки синдрома Вернера проявлять низкую реакцию на общий клеточный стресс. В дополнение к дисфункции теломер, чрезмерная экспрессия онкогенов и окисление могут вызывать этот тип реакции. Высокий стресс вызывает синергический эффект, при котором клетки WS становятся еще более чувствительными к агентам, которые увеличивают клеточный стресс, и агентам, которые повреждают ДНК. В результате клетки WS демонстрируют резкое сокращение репликативной продолжительности жизни и преждевременно вступают в стадию старения. Накопление этих поврежденных клеток из-за укорочения теломер в течение многих лет может быть показателем того, почему симптомы синдрома Вернера проявляются только после того, как человеку исполняется около двадцати лет. [39]

Защита ДНК от окислительного повреждения

Было обнаружено, что белок WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК, вызванных хроническим окислительным стрессом , особенно в медленно реплицирующихся клетках. [40] Это открытие предполагает, что WRN может играть важную роль в борьбе с окислительным повреждением ДНК, которое лежит в основе нормального старения [40] (см. теорию повреждения ДНК при старении ).

Диагноз

Уход

Лекарство от синдрома Вернера пока не найдено. Его часто лечат путем контроля сопутствующих заболеваний и облегчения симптомов для улучшения качества жизни. Кожные язвы, которые сопровождают WS, можно лечить несколькими способами, в зависимости от тяжести. Местное лечение может использоваться для небольших язв, но оно неэффективно для предотвращения появления новых язв. В самых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство для имплантации кожного трансплантата или ампутации конечности, если это необходимо. Заболевания, обычно связанные с синдромом Вернера, такие как диабет и рак, лечатся, как правило, теми же способами, что и у людей без синдрома Вернера. Изменение диеты и физических упражнений может помочь предотвратить и контролировать артериосклероз, а регулярные обследования на рак могут позволить обнаружить рак на ранней стадии. [41]

Существуют данные, которые предполагают, что подавляющий цитокины противовоспалительный препарат SB203580 может быть возможным терапевтическим вариантом для пациентов с синдромом Вернера. Этот препарат нацелен на сигнальный путь p38 , который может активироваться в результате геномной нестабильности и остановки репликативных вилок, которые являются характерными мутациями в WS. Эта активация p38 может играть роль в начале преждевременного старения клеток, старения кожи, катаракты и поседения волос. Путь p38 также был вовлечен в воспалительную реакцию, которая вызывает атеросклероз, диабет и остеопороз, все из которых связаны с синдромом Вернера. Этот препарат показал, что возвращает старые характеристики молодых клеток WS к тем, которые наблюдаются в нормальных молодых клетках, и улучшает продолжительность жизни клеток WS in vitro . SB203580 находится на стадии клинических испытаний, и те же результаты еще не были получены in vivo . [42]

В 2010 году было обнаружено, что добавление витамина C обращает вспять преждевременное старение и несколько тканевых дисфункций в генетически модифицированной мышиной модели заболевания. Добавление витамина C также, по-видимому, нормализует несколько связанных со старением молекулярных маркеров, таких как повышенные уровни фактора транскрипции NF-κB . Кроме того, оно снижает активность генов, активируемых при синдроме Вернера у человека, и увеличивает активность генов, участвующих в восстановлении тканей. Предполагается, что добавление витамина C полезно при лечении синдрома Вернера у человека, хотя не было никаких доказательств антивозрастной активности у немутантных мышей. [43] В целом, доступны методы лечения только симптомов или осложнений, а не самого заболевания. [44]

История

Отто Вернер был первым, кто наблюдал синдром Вернера в 1904 году в рамках своего диссертационного исследования. Будучи немецким офтальмологом , Вернер описал несколько признаков, похожих на прогерию, и юношескую катаракту у многих своих пациентов. Он заметил эти симптомы, особенно в семье с четырьмя последовательными детьми, у всех из которых были характеристики синдрома примерно в одном возрасте. Он предположил, что причина генетическая, хотя большая часть его доказательств была клинической. Между 1934 и 1941 годами два терапевта из Нью-Йорка, Оппенгеймер и Кугель, ввели термин «синдром Вернера», вызвав волну интереса и исследований этого заболевания. [19] В то время Агатсон и Гартнер предположили возможную связь между синдромом Вернера и раком. Однако только в 1966 году был достигнут общий консенсус относительно аутосомно-рецессивного типа наследования синдрома. К 1981 году генетики обнаружили ген WRN на хромосоме 8, что привело к его клонированию в 1996 году. Это клонирование WRN имело важное значение, поскольку оно показало, что предсказанный белок WRN был создан из семейства ДНК- хеликаз . [19] До 1996 года синдром Вернера считался моделью ускоренного старения. После открытия гена стало ясно, что преждевременное старение, проявляющееся при синдроме Вернера, на клеточном уровне не совпадает с нормальным старением. Роль WRN в восстановлении ДНК и его экзонуклеазная и геликазная активности были предметом многих исследований в последние годы. [20]

С момента первоначального открытия в 1904 году было зарегистрировано несколько других случаев синдрома Вернера. Многие из этих случаев произошли в Японии, где эффект основателя вызвал более высокий уровень заболеваемости, чем в других популяциях. [ необходима цитата ] Уровень заболеваемости синдромом Вернера в Японии составляет приблизительно 1 случай на 100 тысяч человек (1:100 000), что сильно контрастирует с уровнем заболеваемости в остальном мире, который составляет от 1:1 000 000 до 1:10 000 000. Эффект основателя также очевиден в Сардинии, где было зарегистрировано 18 случаев синдрома Вернера. [17]

Общество и культура

В франшизе Metal Gear несколько персонажей визуально страдают от последствий синдрома Вернера. Первый персонаж — Солид Снейк , который страдает от быстро ускоренного старения, несмотря на то, что он молодой человек. К тому времени, как ему исполнилось 40, он выглядит за 70. Выясняется, что это побочный эффект того, что он был генетически модифицированным «ребенком из пробирки», специально созданным для клонирования Биг Босса (Metal Gear) . Генетический код Солида Снейка был намеренно изменен, чтобы заставить его быстро стареть и преждевременно умереть, чтобы он не мог стать изгоем против могущественного Теневого правительства (теория заговора) под названием «Патриоты». Генетический материал Биг Босса также был использован для создания двух других детей-клонов, названных Ликвид Снейком и Солидусом Снейком. Ликвид Снейк — главный антагонист записи франшизы 1998 года, Metal Gear Solid (видеоигра 1998 года) . Хотя визуально он не страдает от последствий синдрома Вернера, ему вводят вирус наномашин под названием «FOXDIE», который в течение достаточно длительного периода времени вызывает быстрое старение и преждевременную смерть жертвы. Однако FOXDIE заставляет Liquid Snake страдать от фатального сердечного приступа, прежде чем он сможет прожить достаточно долго, чтобы увидеть очевидные последствия синдрома Вернера. Solidus Snake, которому никогда не вводили FOXDIE, но который стареет естественным образом, и появляется как мужчина средних лет в своем единственном появлении в сиквеле Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty . [ требуется ссылка ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . (10-е изд.). Сондерс. ISBN  0-7216-2921-0 .
  2. ^ Norbnop, Phatchara (август 2014 г.). «Мутация ZRS 406A>G у пациентов с гипоплазией большеберцовой кости, полидактилией и трехфаланговыми первыми пальцами». Журнал генетики человека . 59 (8): 467– 470. doi : 10.1038/jhg.2014.50 . PMID  24965254. S2CID  21552381.
  3. ^ ab Gray MD, Shen JC, Kamath-Loeb AS, Blank A, Sopher BL, Martin GM, Oshima J, Loeb LA (1997). «Белок синдрома Вернера — это ДНК-хеликаза». Nat. Genet . 17 (1): 100– 3. doi :10.1038/ng0997-100. PMID  9288107. S2CID  20587915.
  4. ^ synd/892 в Кто это назвал?
  5. ^ Вернер, Отто (1985). «О катаракте в сочетании со склеродермией». Синдром Вернера и старение человека . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 190. С.  1– 14. doi :10.1007/978-1-4684-7853-2_1. ISBN 978-1-4684-7855-6. PMID  3909762.
  6. ^ ab Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J, van Steeg H, Vijg J (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Science . 299 (5611): 1355– 9. doi :10.1126/science.1079161. PMID  12610296. S2CID  840477.
  7. ^ abc "Синдром Вернера". Genetics Home Reference . Получено 18 марта 2013 г.
  8. ^ Масала М.В., Скапатиччи С., Оливьери С., Пиродда С., Монтесу М.А., Куккуру М.А., Прунедду С., Данезино С., Черимеле Д. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Эур Дж Дерматол . 17 (3): 213–6 . doi :10.1684/ejd.2007.0155 (неактивно с 1 ноября 2024 г.). ПМИД  17478382.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  9. ^ abc Navarro CL, Cau P, Lévy N (2006). «Молекулярные основы прогероидных синдромов». Hum. Mol. Genet . 15 Spec No 2: R151–61. doi : 10.1093/hmg/ddl214 . PMID  16987878.
  10. ^ ab Epstein CJ, Martin GM, Schultz AL, Motulsky AG (1966). «Синдром Вернера: обзор его симптоматики, естественной истории, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Medicine (Балтимор) . 45 (3): 177– 221. doi : 10.1097/00005792-196605000-00001 . PMID  5327241.
  11. ^ ab Oshima J, Martin GM, Hisama FM (февраль 2012 г.) [1993–]. «Синдром Вернера». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID  20301687. NBK1514.
  12. ^ ab Oshima J, Martin GM, Hisama FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл; 1993-. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
  13. ^ Гото М., Миллер Р. В., Ишикава И., Сугано Х. (1996). «Избыток редких видов рака при синдроме Вернера (взрослая прогерия)». Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 5 (4): 239–46 . PMID  8722214.
  14. ^ Kyng KJ, May A, Kølvraa S, Bohr VA (2003). «Профилирование экспрессии генов при синдроме Вернера очень похоже на нормальное старение». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (21): 12259– 64. Bibcode : 2003PNAS..10012259K . doi : 10.1073/pnas.2130723100 . PMC 218746. PMID  14527998. 
  15. ^ Kyng K, Croteau DL, Bohr VA (2009). «Синдром Вернера напоминает нормальное старение». Cell Cycle . 8 (15): 2319– 2323. doi :10.4161/cc.8.15.9148. PMC 4172458 . PMID  19633413. 
  16. ^ abc "Генетический домашний справочник". Национальная медицинская библиотека США.
  17. ^ abcde Coppedè, Fabio (август 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний». Клинические вмешательства в старение . 8 : 1023–32 . doi : 10.2147/CIA.S37213 . PMC 3760297. PMID  24019745 . 
  18. ^ abcdefg Monnat RJ (2010). "Human RECQ helicases: roles in DNA metabolic, mutagenesis and cancer biology". Semin. Cancer Biol . 20 (5): 329–39 . doi :10.1016/j.semcancer.2010.10.002. PMC 3040982. PMID 20934517  . 
  19. ^ abcdefgh Гото, Макото (2004). Клинические аспекты синдрома Вернера: его естественная история и генетика заболевания . Eurekah.com и Kluwer Academic / Plenum Publishing. стр. 1.
  20. ^ abcd Chen L, Huang S, Lee L, Davalos A, Schiestl RH, Campisi J, Oshima J (2003). "WRN, белок, дефицитный при синдроме Вернера, играет важную структурную роль в оптимизации репарации ДНК". Aging Cell . 2 (4): 191– 9. doi :10.1046/j.1474-9728.2003.00052.x. PMID  12934712. S2CID  25838286.
  21. ^ Росси МЛ, Гош АК, Бор ВА (март 2010 г.). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома». DNA Repair (Amst.) . 9 (3): 331– 44. doi :10.1016/j.dnarep.2009.12.011. PMC 2827637 . PMID  20075015. 
  22. ^ Goto M, Rubenstein M, Weber J, Woods K, Drayna D (февраль 1992 г.). «Генетическая связь синдрома Вернера с пятью маркерами на хромосоме 8». Nature . 355 (6362): 735– 8. Bibcode :1992Natur.355..735G. doi :10.1038/355735a0. PMID  1741060. S2CID  4241791.
  23. ^ Бернштейн К.А., Ганглофф С., Ротштейн Р. (2010). «ДНК-хеликазы RecQ в репарации ДНК». Анну. Преподобный Жене . 44 : 393–417 . doi : 10.1146/annurev-genet-102209-163602. ПМК 4038414 . ПМИД  21047263. 
  24. ^ Чен Л., Ошима Дж. (2002). «Синдром Вернера». J. Biomed. Biotechnol . 2 (2): 46–54 . doi : 10.1155/S1110724302201011 . PMC 153784. PMID  12488583 . 
  25. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (март 2011 г.). «Белок синдрома Вернера: связывание ответа контрольной точки репликации со стабильностью генома». Старение . 3 (3): 311– 8. doi :10.18632/aging.100293. PMC 3091524 . PMID  21389352. 
  26. ^ Harris CC (1996). «Структура и функция гена-супрессора опухолей p53: подсказки для рациональных стратегий лечения рака». J. Natl. Cancer Inst . 88 (20): 1442–55 . doi : 10.1093/jnci/88.20.1442 . PMID  8841019.
  27. ^ ab Opresko PL, Cheng WH, von Kobbe C, Harrigan JA, Bohr VA (2003). «Синдром Вернера и функция белка Вернера; чему они могут научить нас о молекулярном процессе старения». Канцерогенез . 24 (5): 791– 802. doi : 10.1093/carcin/bgg034 . PMID  12771022.
  28. ^ ab Thompson LH, Schild D (2002). "Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека". Mutat. Res . 509 ( 1– 2): 49– 78. Bibcode :2002MRFMM.509...49T. doi :10.1016/s0027-5107(02)00224-5. PMID  12427531.
  29. ^ ab Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечной обработке». Биохимия . 47 (28): 7548– 56. doi :10.1021/bi702325t. PMC 2572716. PMID  18558713 . 
  30. ^ Otterlei M, Bruheim P, Ahn B, Bussen W, Karmakar P, Baynton K, Bohr VA (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на остановку репликации, вызванную ICL» (PDF) . J. Cell Sci . 119 (Pt 24): 5137– 46. doi :10.1242/jcs.03291. PMID  17118963. S2CID  28357205.
  31. ^ Harrigan JA, Wilson DM, Prasad R, Opresko PL, Beck G, May A, Wilson SH, Bohr VA (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в репарации эксцизии оснований и сотрудничает с ДНК-полимеразой бета». Nucleic Acids Res . 34 (2): 745–54 . doi :10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534. PMID  16449207 . 
  32. ^ ab Хуан С., Ли Л., Хансон Н.Б., Ленартс С., Хён Х., Пут М., Рубин К.Д., Чен Д.Ф., Ян CC, Джух Х., Дорн Т., Шпигель Р., Орал Э.А., Абид М., Баттисти С., Луччи-Кордиско Э, Нери Дж., Стид Э.Х., Кидд А., Исли В., Шоуолтер Д., Виттоне Дж.Л., Константинов А., Ринг Дж., Мейер П., Венгер С.Л., фон Хербай А., Воллина У., Шуэльке М., Хуйзенга Ч.Р., Лейстриц Д.Ф., Мартин Г.М., Миан И.С., Осима Дж. (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера». Хм. Мутат . 27 (6): 558–67 . doi :10.1002/humu.20337. PMC 1868417. PMID  16673358 . 
  33. ^ Spillare EA, Robles AI, Wang XW, Shen JC, Yu CE, Schellenberg GD, Harris CC (1999). "p53-опосредованный апоптоз ослаблен в клетках синдрома Вернера". Genes Dev . 13 (11): 1355– 60. doi :10.1101/gad.13.11.1355. PMC 316776. PMID 10364153  . 
  34. ^ Мартин GM, Спраг CA, Эпштейн CJ (1970). «Репликативная продолжительность жизни культивируемых человеческих клеток. Влияние возраста донора, ткани и генотипа». Lab. Invest . 23 (1): 86–92 . PMID  5431223.
  35. ^ Salk D, Au K, Hoehn H, Martin GM (1981). «Цитогенетика культивируемых фибробластов кожи при синдроме Вернера: мозаицизм пестрой транслокации». Cytogenet. Cell Genet . 30 (2): 92– 107. doi :10.1159/000131596. PMID  7273860.
  36. ^ Fukuchi K, Martin GM, Monnat RJ (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (15): 5893– 7. Bibcode :1989PNAS...86.5893F. doi : 10.1073/pnas.86.15.5893 . PMC 297737 . PMID  2762303. 
  37. ^ ab Crabbe L, Jauch A, Naeger CM, Holtgreve-Grez H, Karlseder J (2007). «Дисфункция теломер как причина геномной нестабильности при синдроме Вернера». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (7): 2205– 10. Bibcode : 2007PNAS..104.2205C. doi : 10.1073/pnas.0609410104 . JSTOR  25426449. PMC 1794219. PMID  17284601 . 
  38. ^ Chan SR, Blackburn EH (2004). «Теломеры и теломераза». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 359 (1441): 109– 21. doi :10.1098/rstb.2003.1370. PMC 1693310 . PMID  15065663. 
  39. ^ Мултани АС, Чанг С (2006). «WRN на теломерах: влияние на старение и рак». J. Cell Sci . 120 (Pt 5): 713–21 . doi :10.1242/jcs.03397. PMID  17314245. S2CID  6734884.
  40. ^ ab Szekely AM, Bleichert F, Nümann A, Van Komen S, Manasanch E, Ben Nasr A, Canaan A, Weissman SM (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК». Mol. Cell. Biol . 25 (23): 10492– 506. doi :10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005. PMC 1291253 . PMID  16287861. 
  41. ^ "Синдром Вернера: Лечение". База данных информации о прогерии . Получено 12 апреля 2014 г.
  42. ^ Дэвис Т., Киплинг Д. (2006). «Синдром Вернера как пример воспалительного старения: возможные терапевтические возможности для прогероидного синдрома?». Rejuvenation Res . 9 (3): 402–7 . doi :10.1089/rej.2006.9.402. PMID  16859481.
  43. ^ Massip L, Garand C, Paquet ER, Cogger VC, O'Reilly JN, Tworek L, Hatherell A, Taylor CG, Thorin E, Zahradka P, Le Couteur DG, Lebel M (2009-09-09). "Витамин C восстанавливает здоровое старение в мышиной модели синдрома Вернера". FASEB J . 24 (1): 158– 72. doi : 10.1096/fj.09-137133 . PMC 3712979 . PMID  19741171. 
  44. ^ Коппеде Ф. (5 августа 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний». Clin Interv Aging . 8 : 1023–32 . doi : 10.2147/CIA.S37213 . PMC 3760297. PMID  24019745 . 

В статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США, являющийся общественным достоянием.

  • Синдром Вернера от GeneReviews, содержит обширную информацию о заболевании
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Вернера&oldid=1269325978"