WRAP53
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
WRAP53
Идентификаторы
ПсевдонимыWRAP53 , DKCB3, TCAB1, WDR79, повтор WD, содержащий антисмысловую последовательность к TP53
Внешние идентификаторыOMIM : 612661; MGI : 2384933; HomoloGene : 9995; GeneCards : WRAP53; OMA :WRAP53 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

55135

216853

Ансамбль

ENSG00000141499

ENSMUSG00000041346

UniProt

Q9BUR4

Q8VC51

RefSeq (мРНК)

NM_001143990
NM_001143991
NM_001143992
NM_018081

NM_144824
NM_001364769

RefSeq (белок)

NP_001137462
NP_001137463
NP_001137464
NP_060551

NP_659073
NP_001351698

Местоположение (UCSC)Хр 17: 7.69 – 7.7 МбХр 11: 69.45 – 69.47 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

WRAP53 (также известный как WD40-кодирующая РНК антисмысловая к p53 ) — ген, участвующий в развитии рака . Название было придумано в 2009 году для описания двойной роли этого гена, кодирующего как антисмысловую РНК , которая регулирует супрессор опухолей p53 , так и белок, участвующий в репарации ДНК , удлинении теломер и поддержании ядерных органелл — телец Кахаля (рисунок 1). [5] [6] [7] [8]

Ген

Ген WRAP53 локализован на хромосоме 17p13.1 и содержит 13 экзонов, включая три альтернативных стартовых экзона (1α, 1β и 1γ), генерирующих по крайней мере три генных продукта. Ген WRAP53 частично перекрывает ген-супрессор опухолей p53 в ориентации голова к голове.

Функция

Рисунок 1. Гены WRAP53 и p53 и их генные продукты. Стрелки указывают направление транскрипции, а пунктирные линии — перекрытие экзонов между этими генами.
Рисунок 2. Функции WRAP53β

Транскрипты WRAP53 , которые перекрывают первый экзон p53 (называемые транскриптами WRAP53α), регулируют уровни мРНК и белка p53 (рисунок 1). [5] [9] Транскрипты WRAP53γ перекрывают первый интрон p53 и являются антисмысловыми по отношению к ранее идентифицированному транскрипту Hp53int1 , локализованному внутри этого интрона. Однако функция WRAP53γ остается неясной.

Ген WRAP53 также кодирует белок, называемый WRAP53β (псевдоним WRAP53 или WDR79 или TCAB1 ), который принадлежит к семейству белков WD40 (рисунок 1). WRAP53β облегчает белок-белковые и белок-РНК взаимодействия и направляет факторы к ядерным органеллам тельцам Кахаля, к теломерам и к двухцепочечным разрывам ДНК. [7] [8] [10] [11] Факторы, локализованные в тельцах Кахаля с помощью WRAP53β, включают белок SMN, [10] малые специфичные для телец Кахаля scaRNA [8] и фермент теломеразу. [7] WRAP53β также нацеливает убиквитинлигазу RNF8 на двухцепочечные разрывы ДНК [11] (рисунок 2).

Помимо локализующих факторов для коррекции клеточных участков, WRAP53β поддерживает структурную целостность телец Кахаля, а без WRAP53β эти органеллы разрушаются и не могут повторно сформироваться [10] (рисунок 2).

Домены

Рисунок 3. Структура WRAP53β. Цифры обозначают аминокислотные остатки.

Белок WRAP53β является высоко эволюционно консервативным, с гомологами (ограниченными его повторами WD40 ) у позвоночных, беспозвоночных, растений и дрожжей. [5] [12] [13] WRAP53β состоит из богатого пролином N-конца, центрального домена WD40 и богатого глицином C-конца (рисунок 3). Домен WD40 WRAP53β служит в качестве каркаса для множественных взаимодействий между широким спектром молекул.

Клиническое значение

Врожденный дискератоз

Мутации зародышевой линии в WRAP53β приводят к заболеванию, известному как врожденный дискератоз , которое характеризуется недостаточностью костного мозга, преждевременным старением, предрасположенностью к раку и триадой слизисто-кожных признаков, включая лейкоплакию полости рта, аномальную пигментацию кожи и дистрофию ногтей. [13] Мутации в WRAP53β наследуются по аутосомно-рецессивному типу, находятся в высококонсервативных областях его домена WD40 и приводят к более тяжелой форме этого заболевания. [14] [15]

Эти мутации снижают ядерный уровень WRAP53β, нарушают транспорт теломеразы к теломерам и впоследствии приводят к прогрессирующему укорочению теломер у этих пациентов [13]. Шаперонин CCT/TRiC имеет решающее значение для правильного сворачивания WRAP53β, а это сворачивание нарушается при врожденном дискератозе [16].

Спинальная мышечная атрофия

Дефектный WRAP53β-опосредованный трафик SMN наблюдается у пациентов, страдающих наиболее тяжелой формой спинальной мышечной атрофии (тип I или болезнь Верднига-Гоффмана ) [17] [18] - нейродегенеративного заболевания, характеризующегося прогрессирующей дегенерацией α-мотонейронов передних рогов спинного мозга и являющегося основной генетической причиной детской смертности с частотой приблизительно 1:6000 живорождений. [19] Мутации в гене SMN1 являются основной причиной спинальной мышечной атрофии (СМА).

Рак

WRAP53β сверхэкспрессируется в различных линиях раковых клеток различного происхождения, и такая сверхэкспрессия способствует канцерогенной трансформации, указывая на то, что этот белок обладает онкогенными свойствами. [20] WRAP53β сверхэкспрессируется в первичной карциноме носоглотки, [21] плоскоклеточной карциноме пищевода [22] и раке прямой кишки. [23] Более того, подавление WRAP53β в раковых клетках уменьшило размер опухолей, образующихся при их трансплантации мышам [21], и запускает митохондриально-зависимый апоптоз в раковых клетках. [20]

Напротив, инактивирующие мутации в обоих аллелях WRAP53β вызывают врожденный дискератоз, указывая на то, что этот белок действует как супрессор опухолей, а не онкоген. Потеря ядерного WRAP53β также коррелирует с укороченной выживаемостью и устойчивостью к радиотерапии у пациентов с раком головы и шеи. [24] Благодаря своим сложным ролям в ряде клеточных процессов, WRAP53β может действовать как супрессор опухолей при определенных условиях и как онкоген при других.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене WRAP53 связаны с повышенным риском рака груди и яичников. [25] [26] [27] Один из этих SNP также связан с дефектным восстановлением ДНК и гематотоксичностью у рабочих, подвергающихся воздействию бензола. [28]

Открытие

Ген WRAP53 был впервые идентифицирован Марианной Фарнебо (девичья фамилия Хаммарсунд) в Каролинском институте в 2006 году. В 2009 году белок WRAP53β (он же TCAB1, WDR79 и WRAP53) был описан Стивеном Артанди (Стэнфордский университет), Джоан Стейтц (Йельский университет) и Марианной Фарнебо (Каролинский институт) независимо друг от друга.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141499 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041346 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Mahmoudi S, Henriksson S, Corcoran M, Méndez-Vidal C, Wiman KG, Farnebo M (февраль 2009 г.). "Wrap53, естественный антисмысловой транскрипт p53, необходимый для индукции p53 при повреждении ДНК". Molecular Cell . 33 (4): 462– 71. doi : 10.1016/j.molcel.2009.01.028 . PMID  19250907.
  6. ^ Farnebo M (август 2009). «Wrap53, новый регулятор p53». Cell Cycle . 8 (15). Джорджтаун, Техас: 2343– 6. doi : 10.4161/cc.8.15.9223 . PMID  19571673. S2CID  34067208.
  7. ^ abc Venteicher AS, Abreu EB, Meng Z, McCann KE, Terns RM, Veenstra TD и др. (январь 2009 г.). "Человеческий белок-холофермент теломераза, необходимый для локализации телец Кахаля и синтеза теломер". Science . 323 (5914). New York, NY: 644– 8. Bibcode :2009Sci...323..644V. doi :10.1126/science.1165357. PMC 2728071 . PMID  19179534. 
  8. ^ abc Tycowski KT, Shu MD, Kukoyi A, Steitz JA (апрель 2009 г.). «Консервативный белок WD40 связывает сигнал локализации тельца Кахаля частиц scaRNP». Molecular Cell . 34 (1): 47– 57. doi :10.1016/j.molcel.2009.02.020. PMC 2700737 . PMID  19285445. 
  9. ^ Салданья-Мейер Р., Гонсалес-Буэндиа Э., Герреро Г., Нарендра В., Бонасио Р., Ресильлас-Тарга Ф., Рейнберг Д. (апрель 2014 г.). «CTCF регулирует ген p53 человека посредством прямого взаимодействия с его природным антисмысловым транскриптом Wrap53». Гены и развитие . 28 (7): 723–34 . doi :10.1101/gad.236869.113. ПМК 4015496 . ПМИД  24696455. 
  10. ^ abc Mahmoudi S, Henriksson S, Weibrecht I, Smith S, Söderberg O, Strömblad S, et al. (Ноябрь 2010 г.). "WRAP53 необходим для формирования телец Кахаля и для нацеливания на выживание комплекса двигательных нейронов в тельцах Кахаля". PLOS Biology . 8 (11): e1000521. doi : 10.1371/journal.pbio.1000521 . PMC 2970535 . PMID  21072240. 
  11. ^ ab Henriksson S, Rassoolzadeh H, Hedström E, Coucoravas C, Julner A, Goldstein M и др. (декабрь 2014 г.). «Белок-каркас WRAP53β управляет реакцией убиквитина, критически важной для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Genes & Development . 28 (24): 2726– 38. doi :10.1101/gad.246546.114. PMC 4265676 . PMID  25512560. 
  12. ^ Tycowski KT, Shu MD, Kukoyi A, Steitz JA (апрель 2009 г.). «Консервативный белок WD40 связывает сигнал локализации тельца Кахаля частиц scaRNP». Molecular Cell . 34 (1): 47– 57. doi :10.1016/j.molcel.2009.02.020. PMC 2700737 . PMID  19285445. 
  13. ^ abc Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T и др. (январь 2011 г.). «Нарушение движения теломеразы из-за мутации TCAB1 вызывает врожденный дискератоз». Genes & Development . 25 (1): 11– 6. doi :10.1101/gad.2006411. PMC 3012932 . PMID  21205863. 
  14. ^ Докал I (2011). «Врожденный дискератоз». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2011 : 480– 6. doi :10.1182/asheducation-2011.1.480. PMID  22160078.
  15. ^ Ballew BJ, Savage SA (июнь 2013 г.). «Обновления в области биологии и лечения врожденного дискератоза и связанных с ним нарушений биологии теломер». Expert Review of Hematology . 6 (3): 327–37 . doi :10.1586/ehm.13.23. PMID  23782086. S2CID  26212504.
  16. ^ Freund A, Zhong FL, Venteicher AS, Meng Z, Veenstra TD, Frydman J, Artandi SE (декабрь 2014 г.). «Протеостатический контроль функции теломеразы посредством TRiC-опосредованного сворачивания TCAB1». Cell . 159 (6): 1389– 403. doi :10.1016/j.cell.2014.10.059. PMC 4329143 . PMID  25467444. 
  17. ^ Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A и др. (Июль 1997 г.). «Корреляция между тяжестью и уровнем белка SMN при спинальной мышечной атрофии». Nature Genetics . 16 (3): 265– 9. doi :10.1038/ng0797-265. PMID  9207792. S2CID  12101961.
  18. ^ Tapia O, Bengoechea R, Palanca A, Arteaga R, Val-Bernal JF, Tizzano EF и др. (Май 2012). «Реорганизация телец Кахаля и ядрышковое нацеливание коилина в двигательных нейронах спинальной мышечной атрофии I типа». Histochemistry and Cell Biology . 137 (5): 657– 67. doi :10.1007/s00418-012-0921-8. PMID  22302308. S2CID  15514134.
  19. ^ Coady TH, Lorson CL (2011). «SMN при спинальной мышечной атрофии и биогенезе snRNP». Wiley Interdisciplinary Reviews. РНК . 2 (4): 546– 64. doi :10.1002/wrna.76. PMID  21957043. S2CID  19534375.
  20. ^ ab Mahmoudi S, Henriksson S, Farnebo L, Roberg K, Farnebo M (январь 2011 г.). «WRAP53 способствует выживанию раковых клеток и является потенциальной мишенью для терапии рака». Cell Death & Disease . 2 (1): e114. doi :10.1038/cddis.2010.90. PMC 3077286 . PMID  21368886. 
  21. ^ ab Sun CK, Luo XB, Gou YP, Hu L, Wang K, Li C и др. (июль 2014 г.). "TCAB1: потенциальная цель для диагностики и терапии карцином головы и шеи". Molecular Cancer . 13 : 180. doi : 10.1186/1476-4598-13-180 . PMC 4118648. PMID  25070141 . 
  22. ^ Rao X, Huang D, Sui X, Liu G, Song X, Xie J, Huang D (2014). «Сверхэкспрессия WRAP53 связана с развитием и прогрессированием плоскоклеточного рака пищевода». PLOS ONE . ​​9 (3): e91670. Bibcode :2014PLoSO...991670R. doi : 10.1371/journal.pone.0091670 . PMC 3953598 . PMID  24626331. 
  23. ^ Чжан Х., Ван Д. В., Адель Г., Сан Х. Ф. (июль 2012 г.). «WRAP53 — независимый прогностический фактор при раке прямой кишки — исследование шведского клинического испытания предоперационной лучевой терапии у пациентов с раком прямой кишки». BMC Cancer . 12 : 294. doi : 10.1186/1471-2407-12-294 . PMC 3504514. PMID  22805008 . 
  24. ^ Garvin S, Tiefenböck K, Farnebo L, Thunell LK, Farnebo M, Roberg K (январь 2015 г.). «Ядерная экспрессия WRAP53β связана с положительным ответом на радиотерапию и улучшением общей выживаемости у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи». Oral Oncology . 51 (1): 24– 30. doi :10.1016/j.oraloncology.2014.10.003. PMID  25456005.
  25. ^ Garcia-Closas M, Kristensen V, Langerød A, Qi Y, Yeager M, Burdett L, et al. (декабрь 2007 г.). «Общая генетическая вариация в TP53 и его фланкирующих генах, WDR79 и ATP1B2, и восприимчивость к раку груди». International Journal of Cancer . 121 (11): 2532– 8. doi : 10.1002/ijc.22985 . PMID  17683073. S2CID  25769110.
  26. ^ Mędrek K, Magnowski P, Masojć B, Chudecka-Głaz A, Torbe B, Menkiszak J, et al. (март 2013 г.). «Связь общего варианта WRAP 53 с риском рака яичников в польской популяции». Molecular Biology Reports . 40 (3): 2145– 7. doi :10.1007/s11033-012-2273-9. PMC 3563948. PMID  23192612 . 
  27. ^ Schildkraut JM, Goode EL, Clyde MA, Iversen ES, Moorman PG, Berchuck A и др. (Австралийская группа по изучению рака яичников) (март 2009 г.). «Одиночные нуклеотидные полиморфизмы в регионе TP53 и восприимчивость к инвазивному эпителиальному раку яичников». Cancer Research . 69 (6): 2349– 57. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-2902. PMC 2666150 . PMID  19276375. 
  28. ^ Lan Q, Zhang L, Shen M, Jo WJ, Vermeulen R, Li G и др. (январь 2009 г.). «Масштабная оценка генов-кандидатов выявляет связи между восстановлением ДНК и поддержанием генома и развитием гематотоксичности бензола». Канцерогенез . 30 (1): 50– 8. doi :10.1093/carcin/bgn249. PMC 2639030 . PMID  18978339. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=WRAP53&oldid=1226834748"