ДЕП (медицина)

Направленная ферментная пролекарственная терапия ( DEPT ) использует искусственно введенные в организм ферменты для преобразования пролекарств , которые не имеют или имеют слабую биологическую активность, в активную форму в желаемом месте в организме. ^{[1] [2] [3]} Многие химиотерапевтические препараты для лечения рака не обладают опухолевой специфичностью, а дозы, необходимые для достижения терапевтических уровней в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии DEPT представляют собой экспериментальный метод снижения системной токсичности препарата путем достижения высоких уровней активного препарата только в желаемом месте. В этой статье описываются вариации технологии DEPT. ^{[ необходима цитата ]}

ADEPT ^[4] — это стратегия преодоления проблем отсутствия селективности к опухолям . Антитело, разработанное/разработанное против опухолевого антигена, связывается с ферментом и вводится в кровь, что приводит к селективному связыванию фермента в опухоли. Когда дискриминация между уровнями фермента опухоли и нормальной ткани достаточна, в кровоток вводится пролекарство , которое фермент преобразует в активный цитотоксический препарат только внутри опухоли. Селективность достигается за счет опухолевой специфичности антитела и задержки введения пролекарства до тех пор, пока не будет большой разницы между уровнями фермента опухоли и нормальной ткани. ^{[ необходима цитата ]}

ADEPT продемонстрировал противоопухолевую активность в моделях опухолей животных: хориокарциномы человека, рака толстой кишки и молочной железы .

Первое пилотное клиническое исследование ADEPT было проведено в больнице Чаринг-Кросс в Лондоне с использованием антитела анти-CEA F(ab′)2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазой G2 (CPG2). ^[5]

Антитело, использованное в первом клиническом испытании ADEPT, было мышиного происхождения, а фермент был бактериальным. Антитела хозяина к обоим компонентам AEC присутствовали в крови всех пациентов без иммунодепрессии к 10-му дню после инфузии AEC. ^[6] Несколько пациентов получили циклоспорин, поскольку было показано на кроликах, что это может задержать появление антител хозяина к растворимым белкам. ^[7]

В последующем небольшом исследовании в Королевской бесплатной больнице в Лондоне использовались те же агенты, что и в исследовании в больнице Чаринг-Кросс, но протокол был изменен для предоставления дополнительных фармакокинетических данных, и большинство пациентов получили только один курс лечения. ^[8]

GDEPT — это генная терапия самоубийства , при которой фермент, необходимый для преобразования пролекарства, вырабатывается внутри клетки-мишени с использованием гена, доставленного в нее с помощью генной терапии. Когда между клеткой-мишенью и эндогенной тканью существует адекватная разница, вводится нетоксичное пролекарство, которое впоследствии преобразуется в свою токсичную форму внутри клетки-мишени. ^[9] Системы, которые используют вирусные векторы для доставки гена, известны как VDEPT .

Этот раздел нуждается в расширении . Вы можете помочь, дополнив его. ( Май 2013 )

VDEPT — это термин, обозначающий использование вируса для доставки гена GDEPT. VDEPT может потенциально использоваться для усиления терапевтического потенциала онколитических вирусов .

LEAPT — это вариант DEPT, в котором манипуляция углеводами на поверхности фермента используется для нацеливания активности фермента на рассматриваемую клетку. ^[10] Это позволяет использовать иногда весьма специфичные взаимодействия сахара и лектина, обнаруженные в организмах, включая людей. Примеры доказательства принципа показали доставку в целевые органы ферментов, которые специфически высвобождают цитотоксические вещества для лечения опухолей.

PDEPT использует конъюгаты полимер-лекарство — лекарственные препараты, заключенные в полимерную «оболочку», такую ​​как pHPMA , и предназначенные для высвобождения только определенным ферментом.

CDEPT — это использование Clostridia для преобразования пролекарств в активные лекарственные вещества. CDEPT использует гипоксическую среду солидных опухолей для нацеливания лекарств на опухоли, используя анаэробные бактерии, находящиеся в опухоли, для преобразования пролекарства в активную форму. ^{[11] [12]} Внутривенно введенные споры клостридий проявляют специфичность к опухолям, колонизируя гипоксические области опухолей. ^[13]

Возможно, наиболее сложной проблемой в лечении рака является то, как уменьшить побочные эффекты вводимых противораковых агентов, которые обладают высоким потенциалом цитотоксичности . Широко используемым решением является использование ферментов , которые способны преобразовывать относительно нетоксичный предшественник пролекарства в активную лекарственную форму(ы). Терапия пролекарствами, направленная на клостридии (CDEPT) ^[14], является одним из возможных подходов.

Солидные опухоли , в отличие от нормальных тканей, растут быстро. В результате раковые ткани могут страдать от недостаточного снабжения кровью и кислородом . ^[15] Поэтому клостридии могут расти в опухоли и специфически ее разрушать. ^[16] (Первоначально Паркер и его коллеги ^[17] показали, что инъекция спор Clostridium histolyticum в трансплантированные саркомы мышей приводит к значительному лизису опухоли. Вскоре после этого было показано, что прямая инъекция не является необходимой, и что колонизация опухоли легко достигается после внутривенного введения спор ^[18] ).

В CDEPT фермент, преобразующий пролекарство, экспрессируемый плазмидой экспрессии клостридий, преобразует пролекарство в активную лекарственную форму внутри опухоли. В то время как пролекарство является неактивной формой и может быть введено в кровь, продукты расщепления пролекарства являются высокоцитотоксичными и проявляют свой эффект только вблизи опухолевых клеток.

Трудности в разработке штаммов клостридий ограничили применение других ферментных систем пролекарств. До сих пор в CDEPT применялись два фермента: цитозиндезаминаза и нитроредуктаза . ^[19]