Кобицистат
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Кобицистат
Клинические данные
Произношение/ k oʊ ˈ b ɪ s ɪ s t æ t /
koh- BIS -i-stat
Торговые наименованияТайбост
Другие именаГС-9350
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса616029
Данные лицензии
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
  • 1,3-тиазол-5-илметил [(2 R ,5 R )-5-{[(2 S )-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]-4-(морфолин-4-ил)бутаноил]амино}-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат
Номер CAS
  • 1004316-88-4 проверятьИ
CID PubChem
  • 25151504
ИУФАР/БПС
  • 7535
DrugBank
  • DB09065 проверятьИ
ChemSpider
  • 25084912 проверятьИ
УНИИ
  • LW2E03M5PG
КЕГГ
  • Д09881 ☒Н
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:72291 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL2095208 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID00143269
Химические и физические данные
ФормулаС40Н53Н7О5С2​​​​​​​​​
Молярная масса776,03  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC(C)c1nc(cs1)CN(C)C(=O)NC(CCN2CCOCC2)C(=O)NC(CCC(Cc3ccccc3)NC(=O)OCc4cncs4)Cc5ccccc5
  • ИнЧИ=1С/Ц40Х53Н7О5С2/с1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16 -17-47-18-20-51-21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-3 1-12-8-5-9-13-31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1 проверятьИ
  • Ключ:ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Кобицистат , продаваемый под торговой маркой Tybost , является лекарственным средством для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ/СПИД ). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека . [1] [ необходим неосновной источник ]

Как и ритонавир (Norvir), кобицистат представляет интерес своей способностью ингибировать ферменты печени, которые метаболизируют другие препараты, используемые для лечения ВИЧ, в частности элвитегравир , ингибитор интегразы ВИЧ . При сочетании кобицистата с элвитегравиром в организме достигаются более высокие концентрации последнего при более низкой дозировке, что теоретически усиливает вирусное подавление элвитегравира, одновременно уменьшая его неблагоприятные побочные эффекты. В отличие от ритонавира, единственного другого усилителя, одобренного для использования в составе ВААРТ , кобицистат не обладает собственной анти-ВИЧ-активностью. [2]

Кобицистат является компонентом трех четырехкомпонентных комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированной дозой. Первый, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил , продается как Stribild и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в Соединенных Штатах. [2] [3] Второй, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в Соединенных Штатах. И Stribild, и Genvoya принадлежат Gilead Sciences . Третий, кобицистат/дарунавир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals . [4]

Кроме того, существует фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы дарунавира ( дарунавир/кобицистат ; продается как Prezcobix компанией Janssen Therapeutics), а также фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира ( атазанавир/кобицистат ; продается как Evotaz компанией Bristol-Myers Squibb ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.

Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4 . Он также ингибирует кишечные транспортные белки , увеличивая общую абсорбцию нескольких лекарств от ВИЧ, включая атазанавир , дарунавир и тенофовир алафенамид . [5]

Химия

Кобицистат — это аналог препарата ритонавир , в котором валиновая часть заменена на 2-морфолиноэтильную группу, а гидроксильная группа основной цепи удалена. Эти изменения эффективно устраняют анти-ВИЧ активность ритонавира, сохраняя его ингибирующее действие на семейство изоферментов CYP3A белков. [6] Таким образом, кобицистат способен повышать концентрацию в плазме других совместно вводимых анти-ВИЧ препаратов без риска возникновения мутаций, резистентных к кобицистату, в вирусе ВИЧ.

Синтез

Кобицистат может быть синтезирован из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. Синтез, показанный ниже, использует L-метионин и бромуксусную кислоту в качестве исходных материалов. [7]

Открытие и развитие

Кобицистат был разработан с помощью исследований взаимосвязи структура-активность с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве ведущих соединений. Эти исследования были проведены учеными из Gilead Sciences и успешно оптимизировали ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, лишенный активности против ВИЧ. Кобицистат демонстрирует мощное селективное ингибирование семейства изоферментов CYP3A ( IC 50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C . [8] Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; Однако исследования взаимодействия белок-лиганд между CYP3A4 и аналогами ритонавира [9] показывают, что остатки CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании CYP3A4 аналогом ритонавира. [10] [11]

Ссылки

  1. ^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S и др. (март 2010 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика GS-9350: новый фармакокинетический усилитель без анти-ВИЧ-активности». Клиническая фармакология и терапия . 87 (3): 322– 9. doi :10.1038/clpt.2009.228. PMID  20043009. S2CID  29197109.
  2. ^ ab Highleyman, L. Elvitegravir «Quad» Single Tablet Mode демонстрирует продолжающееся подавление ВИЧ на 48 неделе Архивировано 3 марта 2016 г. на Wayback Machine . HIV and Hepatitis.com
  3. ^ R Elion, J Gathe, B Rashbaum и др. Режим приема одной таблетки элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) поддерживает высокий уровень вирусологического подавления, а кобицистат (COBI) является эффективным фармакологическим усилителем в течение 48 недель. 50-я межнаучная конференция по антимикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC 2010). Бостон, 12–15 сентября 2010 г.
  4. ^ "История одобрения FDA препарата Symtuza (кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид)". Drugs.com . Получено 30 октября 2019 г. .
  5. ^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (октябрь 2012 г.). «Кобицистат усиливает кишечную абсорбцию транспортных субстратов, включая ингибиторы протеазы ВИЧ и GS-7340, in vitro». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (10): 5409– 13. doi :10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510  . 
  6. ^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A и др. (август 2010 г.). «Cobicistat (GS-9350): мощный и селективный ингибитор человеческого CYP3A как новый фармакологический усилитель». ACS Medicinal Chemistry Letters . 1 (5): 209– 13. doi : 10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID  24900196 . 
  7. ^ "WO 2016128885" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 августа 2019 . Получено 31 августа 2017 .
  8. ^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C и др. (февраль 2014 г.). «Взаимоотношения структуры и активности ингибиторов диамина цитохрома P450 (CYP) 3A как новых фармакологически активных веществ. Часть II: область P2/P3 и открытие кобицистата (GS-9350)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (3): 995– 9. doi :10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID  24412072.
  9. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (июль 2013 г.). «Диссектинг взаимодействий цитохрома P450 3A4-лиганда с использованием аналогов ритонавира». Биохимия . 52 (26): 4474– 81. doi :10.1021/bi4005396. PMID  23746300.
  10. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (октябрь 2010 г.). «Структура и механизм комплекса между цитохромом P4503A4 и ритонавиром». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (43): 18422– 7. Bibcode : 2010PNAS..10718422S. doi : 10.1073/pnas.1010693107 . PMC 2973003. PMID  20937904 . 
  11. ^ ПДБ 3NXU
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cobicistat&oldid=1247597808"