Трахеальный цитотоксин
Тат-БП
Имена
Название ИЮПАК
(2R,6S)-6-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(1R,2S,3R,4R,5R)-4-ацетамидо-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-ацетамидо-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)оксан-2-ил]окси-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]пропаноил]амино]пропаноил]амино]-4-карбоксибутаноил]амино]-2-амино-7-[[(1R)-1-карбоксиэтил]амино]-7-оксогептановая кислота
Другие имена
  • ТСТ
  • Трахеальный цитотоксин, коклюшный токсин
  • GlcNAc(beta1-4)-MurNAc(1,6-ангидро)-L-Ala-гамма-D-Glu-мезо-A2pm-D-Ala
  • GlcNAc-1,6-anhMurNAc-L-Ala-гамма-D-Glu-DAP-D-Ala (физиологическая форма; на два протона меньше)
Идентификаторы
  • 94102-64-4
  • 118013-66-4 устарел
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
DrugBank
  • DB04736
CID PubChem
  • 163626
  • DTXSID90276530
  • C[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC[C@H](C(=O)O)N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@H]([C@@H]2OC[C@H]([C@H]1O[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O)NC(=O)C)O2)NC(=O)C
Характеристики
С37Н59Н7О20​​​​​​​
Молярная масса921,908  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Трахеальный цитотоксин (TCT) — это гликопептид массой 921 дальтон , вырабатываемый Bordetella pertussis , [1] Vibrio fischeri (как симбиотическое вещество) [2] и Neisseria gonorrhoeae (среди других цитотоксинов, полученных из пептидогликана, которые он вырабатывает). [3] Это растворимый фрагмент пептидогликана (PGN), обнаруженный в клеточной стенке всех грамотрицательных бактерий , [4] но только некоторые виды бактерий высвобождают TCT из-за неспособности перерабатывать этот фрагмент ангидромуропептида. [5]

История

В 1980 году было обнаружено, что B. pertussis может прикрепляться к клеткам эпителия трахеи хомяка (HTE) , а также, что супернатант из культивируемой бактерии может нарушать клеточный цикл неинфицированных клеток . [6] Это побудило ученых WE Goldman, DG Klapper и JB Baseman выделить и охарактеризовать новое вещество из супернатанта B. pertussis . Новый дисахаридный тетрапептид , который они очистили, показал токсичность для клеток HTE и культур трахеального кольца. Впоследствии они назвали недавно выделенную молекулу трахеальным цитотоксином (TCT). [7]

Структура

Молекулярная структура ТСТ

TCT — это растворимая часть пептидогликана (PGN), обнаруженная в клеточной стенке всех грамотрицательных бактерий . [4] Как и все PGN, TCT состоит из дисахарида и пептидной цепи. Название IUPAC для TCT — N-ацетилглюкозаминил-1,6-ангидро-N-ацетилмурамил-(L)-аланил-γ-(D)-глутамил-мезодиаминопимелил-(D)-аланин. [8] Он классифицируется как PGN типа DAP ( диаминопимелиновая кислота ), поскольку третья аминогруппа в цепи представляет собой диаминопимелиловый пептид. [ требуется ссылка ]

Конфигурация TCT в клеточной стенке бактерии

Остаток DAP отвечает за непосредственное связывание с пептидом D-аланина другой молекулы PGN, тем самым способствуя прикреплению TCT к клеточной стенке . [9]

Аналоги TCT. LacAEDapA сохраняет пептидную цепь TCT вместе с токсичностью, несмотря на отсутствие дисахарида. LacAEαApmA теряет диаминогруппу TCT вместе со значительным уровнем токсичности.

Часть DAP в TCT также играет важную роль в цитопатогенности, поскольку аналоги, не содержащие DAP, демонстрируют значительное снижение токсичности . [10]

Механизм патогенеза

Большинство грамотрицательных бактерий удерживают TCT внутри клеточной стенки с помощью белка -транспортера PGN , известного как AmpG. Однако B. pertussis не способен перерабатывать PGN с помощью AmpG, и, таким образом, TCT попадает в окружающую среду. [11] [5] Кроме того, TCT, по-видимому, конститутивно экспрессируется [ сомнительно – обсудим ] B. pertussis . [4]

Первые исследования на мышиной модели с использованием TCT включали обработку трахеальных клеток хомяка . Эти эксперименты намекали на роль TCT в цилиостазе и клеточной экструзии реснитчатых клеток хомяка. Кроме того, клетки HTE имели заметно сниженный уровень синтеза ДНК после обработки TCT.

Иллюстрация, показывающая воздействие TCT на клетки мерцательного эпителия человека. На рисунке A показана нормальная эпителиальная ткань человека. На рисунке B показана нормальная эпителиальная ткань человека после инкубации с TCT. Обратите внимание на поврежденные и выдавленные клетки мерцательного эпителия на рисунке B.

В то время как предыдущие исследования с использованием мышиных моделей сообщили о доказательствах того, что TCT вызывает цилиостазис, исследования in vitro с использованием человеческих трахеальных клеток показали, что TCT не влияет на частоту биения ресничек живых клеток, а вместо этого вызывает повреждение и последующее вытеснение реснитчатых клеток. [12] При гонорее вагинальные реснитчатые эпителиальные клетки также демонстрируют те же цитопатогенные эффекты из-за распознавания TCT. [13] Обширное повреждение реснитчатой ​​эпителиальной ткани, вызванное TCT, приводит к серьезному нарушению реснитчатого эскалатора; важного актива неспецифической защиты хозяина. Это нарушение препятствует способности хозяина удалять слизистые и чужеродные микробы из эпителиальной ткани. Пароксизмальный кашель, например, коклюш , является прямым симптомом указанного скопления слизи из-за повреждения реснитчатой ​​ткани. [ необходима цитата ]

Распознавание NOD-1 и наличие липоолигосахарида (LOS) являются двумя факторами, которые модулируют эффект TCT. NOD-1 является рецептором распознавания образов, который обнаруживает пептидогликан. Этот рецептор слабо реагирует на TCT у людей, но сильно у мышей. Считается, что TCT работает синергетически с LOS, опосредуя воспалительную реакцию, тем самым вызывая повреждение реснитчатых эпителиальных клеток. [14] Примечательно, что человеческие патогены (B. pertussis и N. gonorrhea), которые производят избыток TCT, вызывая повреждение ресничек, также производят LOS в их внешней мембране. [ необходима цитата ]

Влияние на иммунную систему

TCT был классифицирован как адъювантная молекула из-за стимулирующего воздействия, которое он оказывает на иммунную систему. Считается, что повреждение клеток, связанное с TCT, является результатом повышенного уровня секреции оксида азота (NO) клетками слизистой оболочки как части врожденного защитного ответа на внеклеточный липополисахарид (LPS) и TCT. [15] У людей белки распознавания пептидогликана, например PGRPIαC, по-видимому, связываются с TCT и, следовательно, индуцируют путь рецептора фактора некроза опухоли (TNFR). [16] Исследования с использованием мышиных макрофагов показали, что TCT стимулирует секрецию цитокинов , вероятно, через рецептор NOD1 . [17] Как плейотропный токсин, TCT также действует как пироген и как стимулятор медленноволнового сна . [18]

Белок распознавания пептидогликана 4 ( PGLYRP4 ) у млекопитающих (мышей) взаимодействует с TCT и уменьшает повреждения от коклюшного воспаления. [19] Эта молекула обладает схожими иммуностимулирующими свойствами у Drosophila , где распознавание осуществляется парой PGRP. [20]

Ссылки

  1. ^ Cundell, DR; Kanthakumar, K; Taylor, GW; Goldman, WE; Flak, T; Cole, PJ; Wilson, R (1994). «Влияние трахеального цитотоксина Bordetella pertussis на функцию нейтрофилов человека in vitro». Инфекция и иммунитет . 62 (2): 639–43. doi :10.1128/iai.62.2.639-643.1994. PMC  186151. PMID  8300220.
  2. ^ Koropatnick, TA; Engle, JT; Apicella, MA; Stabb, EV; Goldman, WE; McFall-Ngai, MJ (12 ноября 2004 г.). «Развитие, опосредованное микробными факторами, в мутуализме хозяина и бактерий». Science . 306 (5699): 1186–8. Bibcode :2004Sci...306.1186K. doi :10.1126/science.1102218. PMID  15539604. S2CID  41603462. Здесь мы сообщаем, что Vibrio fischeri также высвобождает TCT, который действует в синергии с липополисахаридом (LPS), запуская развитие тканей в его мутуалистическом симбиозе с кальмаром Euprymna scolopes .
  3. ^ Cloud, KA; Dillard, JP (июнь 2002 г.). «Литическая трансгликозилаза Neisseria gonorrhoeae участвует в производстве цитотоксина, полученного из пептидогликана». Инфекция и иммунитет . 70 (6): 2752–7. doi :10.1128/IAI.70.6.2752-2757.2002. PMC 127960. PMID 12010959. Основной фрагмент пептидогликана  , выделяемый гонококками, идентичен трахеальному цитотоксину Bordetella pertussis и, как было показано, убивает реснитчатые клетки фаллопиевых труб в органной культуре. 
  4. ^ abc Mattoo, S.; Cherry, JD (2005). «Молекулярный патогенез, эпидемиология и клинические проявления респираторных инфекций, вызванных Bordetella pertussis и другими подвидами Bordetella». Clinical Microbiology Reviews . 18 (2): 326–82. doi :10.1128/CMR.18.2.326-382.2005. PMC 1082800. PMID  15831828 . 
  5. ^ ab Parkhill, Julian; Sebaihia, Mohammed; Preston, Andrew; Murphy, Lee D; Thomson, Nicholas; Harris, David E; Holden, Matthew TG; Churcher, Carol M; et al. (2003). «Сравнительный анализ последовательностей генома Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis и Bordetella bronchiseptica». Nature Genetics . 35 (1): 32–40. doi : 10.1038/ng1227 . PMID  12910271.
  6. ↑ Goldman, WE и JB Baseman (март 1980 г.). "Abstr. Ann. Meet. Am. Soc. Microbiol". Abstr. Ann. Meet. Am. Soc. Microbiol .[ нужна страница ]
  7. ^ Голдман, Уильям Э.; Клэппер, Дэвид Г.; Бейсмен, Джоэл Б. (1982-05-01). «Обнаружение, изоляция и анализ выделенного продукта Bordetella pertussis, токсичного для культивируемых трахеальных клеток». Инфекция и иммунитет . 36 (2): 782–94. doi :10.1128/iai.36.2.782-794.1982. PMC 351298. PMID  6177637. 
  8. ^ Куксон, BT; Тайлер, AN; Голдман, WE (1989). «Первичная структура пептидогликанового трахеального цитотоксина Bordetella pertussis». Биохимия . 28 (4): 1744–9. doi :10.1021/bi00430a048. PMID  2541765.
  9. ^ Уилсон, Р.; Рид, Р.; Томас, М.; Рутман, А.; Харрисон, К.; Лунд, В.; Куксон, Б.; Голдман, В.; и др. (1991-01-01). «Влияние инфекции Bordetella pertussis на эпителий дыхательных путей человека in vivo и in vitro». Инфекция и иммунитет . 59 (1): 337–45. doi :10.1128/iai.59.1.337-345.1991. PMC 257746. PMID  1987048 . 
  10. ^ Luker, KE; Collier, JL; Kolodziej, EW; Marshall, GR; Goldman, WE (1993). «Трахеальный цитотоксин Bordetella pertussis и другие мурамиловые пептиды: особые связи между структурой и активностью для цитопатологии респираторного эпителия». Труды Национальной академии наук . 90 (6): 2365–2369. Bibcode : 1993PNAS...90.2365L. doi : 10.1073/pnas.90.6.2365 . PMC 46087. PMID  8460147. 
  11. ^ Jacobs, C; Joris, B; Jamin, M; Klarsov, K; Van Beeumen, J; Mengin-Lecreulx, D; Van Heijenoort, J; Park, JT; et al. (1995). "AmpD, необходимый как для регуляции бета-лактамазы, так и для рециркуляции клеточной стенки, является новой цитозольной N-ацетилмурамил-L-аланинамидазой". Molecular Microbiology . 15 (3): 553–9. doi :10.1111/j.1365-2958.1995.tb02268.x. PMID  7783625. S2CID  40169153.
  12. ^ Уилсон, Р.; Рид, Р.; Томас, М.; Рутман, А.; Харрисон, К.; Лунд, В.; Куксон, Б.; Голдман, В.; и др. (1991). «Влияние инфекции Bordetella pertussis на эпителий дыхательных путей человека in vivo и in vitro». Инфекция и иммунитет . 59 (1): 337–45. doi :10.1128/iai.59.1.337-345.1991. PMC 257746. PMID  1987048 . 
  13. ^ Swaminathan, CP; Brown, PH; Roychowdhury, A.; Wang, Q.; Guan, R.; Silverman, N.; Goldman, WE; Boons, G.-J.; Mariuzza, RA (2006). «Двойные стратегии дискриминации пептидогликана с помощью белков распознавания пептидогликана (PGRP)». Труды Национальной академии наук . 103 (3): 684–9. Bibcode : 2006PNAS..103..684S. doi : 10.1073/pnas.0507656103 . PMC 1334652. PMID  16407132 . 
  14. ^ Мелвин, Джеффри А.; Шеллер, Эрих В.; Миллер, Джефф Ф.; Коттер, Пегги А. (2014-04-01). «Патогенез Bordetella pertussis: текущие и будущие проблемы». Nature Reviews Microbiology . 12 (4): 274–288. doi :10.1038/nrmicro3235. ISSN  1740-1526. PMC 4205565. PMID 24608338  . 
  15. ^ Coote, JG (2001). Механизмы восприятия окружающей среды у Bordetella . Достижения в микробной физиологии. Т. 44. С. 141–81. doi :10.1016/S0065-2911(01)44013-6. ISBN 9780120277445. PMID  11407112.
  16. ^ Swaminathan, CP; Brown, PH; Roychowdhury, A; Wang, Q; Guan, R; Silverman, N; Goldman, WE; Boons, GJ; Mariuzza, RA (2006). «Двойные стратегии дискриминации пептидогликана с помощью белков распознавания пептидогликана (PGRP)». Труды Национальной академии наук . 103 (3): 684–9. Bibcode : 2006PNAS..103..684S. doi : 10.1073/pnas.0507656103 . PMC 1334652. PMID  16407132 . 
  17. ^ Humann, Jessica; Lenz, Laurel L. (2009). «Бактериальные ферменты, разрушающие пептидогликан, и их влияние на обнаружение муропептида хозяина». Журнал врожденного иммунитета . 1 (2): 88–97. doi :10.1159/000181181. PMC 2659621. PMID  19319201 . 
  18. ^ Магальяйнс, Жоао Гамелас; Филпотт, Дана Дж; Нахори, Мари-Анн; Жеанно, Мугетт; Фриц, Йорг; Бурхис, Лайонел Ле; Виала, Жером; Гюго, Жан-Пьер; и др. (2005). «Мышиный Nod1, но не его человеческий ортолог, опосредует врожденное иммунное обнаружение трахеального цитотоксина». Отчеты ЭМБО . 6 (12): 1201–7. дои : 10.1038/sj.embor.7400552. ПМЦ 1369207 . ПМИД  16211083. 
  19. ^ Скерри, К.; Голдман, В. Э.; Карбонетти, Н. Х. (февраль 2019 г.). «Белок распознавания пептидогликана 4 подавляет ранние воспалительные реакции на Bordetella pertussis и способствует ослаблению заболевания, опосредованного агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата». Инфекция и иммунитет . 87 (2). doi : 10.1128/IAI.00601-18. PMC 6346131. ​​PMID  30510103 . 
  20. ^ Chang, CI; Chelliah, Y; Borek, D; Mengin-Lecreulx, D; Deisenhofer, J (24 марта 2006 г.). «Структура трахеального цитотоксина в комплексе с гетеродимерным рецептором распознавания образов». Science . 311 (5768): 1761–4. Bibcode :2006Sci...311.1761C. doi :10.1126/science.1123056. PMID  16556841. S2CID  25416989.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Трахеальный_цитотоксин&oldid=1184961787"