Типифарниб

Типифарниб
Клинические данные
Другие имена	Р115777
код АТС	Никто;
Правовой статус
Правовой статус	Исследовательский;
Идентификаторы
	Название ИЮПАК (+)-6-[( R )-Амино-(4-хлорфенил)-(3-метилимидазол-4-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метилхинолин-2-он;
Номер CAS	192185-72-1 Н;
CID PubChem	159324;
ИУФАР/БПС	8025;
DrugBank	DB04960 Н;
ChemSpider	140122 Н;
УНИИ	МАТ637500А;
КЕГГ	Д03720 Н;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:141969;
ChEMBL	ChEMBL289228 Н;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID5041140;
Химические и физические данные
Формула	С27Н22Cl2N4O
Молярная масса	489,40 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CN1C(=O)C=C(c2cccc(Cl)c2)c3cc(ccc13)[C@](N)(c4ccc(Cl)cc4)c5cncn5C;
	ИнЧи InChI=1S/C27H22Cl2N4O/c1-32-16-31-15-25(32)27(30,18-6-9-20(28)10-7-18)19-8-11-2 4-23(13-19)22(14-26(34)33(24)2)17-4-3-5-21(29)12-17/h3-16H,30H2,1-2H3/t27- /м1/с1 Н; Ключ:PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N Н;
	НИ (что это?) (проверить)

Химическое соединение

Фармацевтическая смесь

Типифарниб ( INN , ^[1]^{: 213,} предлагаемое торговое название Zarnestra ) — ингибитор фарнезилтрансферазы . Ингибиторы фарнезилтрансферазы блокируют активность фермента фарнезилтрансферазы, ингибируя пренилирование хвостового мотива CAAX, что в конечном итоге предотвращает связывание Ras с мембраной, делая его неактивным. ^[2]

История

Соединение было открыто компанией Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development , LLC, регистрационный номер R115777.

Для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа , препарат прошел I фазу клинических испытаний, но был приостановлен (NCT00029354) на II фазе. ^[3]^[4]

Типифарниб был представлен в FDA компанией Johnson & Johnson для лечения ОМЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше с новой заявкой на лекарственный препарат (NDA) в FDA 24 января 2005 года. В июне 2005 года FDA выпустило письмо «не подлежит одобрению» для типифарниба. ^[5]

Компания Kura Oncology получила лицензию на типифарниб от Janssen в 2014 году. ^[6]

Расследования

Рак

Ингибитор исследуется на пациентах с мутацией HRAS в раке головы и шеи, периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ), миелодиспластическими синдромами (МДС) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ). ^[7]^[8]^[9]^[10]^[11] Ранее он был протестирован в клинических испытаниях на пациентах на определенных стадиях рака молочной железы. ^[12] Он также исследовался в качестве лечения множественной миеломы . ^[13]

Прогерия

Фотографии конфокальной микроскопии нисходящей аорты двух 15-месячных мышей с прогерией, одна из которых не лечилась (слева) и другая лечилась ингибитором фарнсилтрансферазы типифарнибом (справа). Микрофотографии показывают предотвращение потери клеток гладких мышц сосудов, которая в противном случае становится безудержной к этому возрасту. Окрашивание было выполнено на альфа-актин гладких мышц (зеленый), ламины A/C (красный) и DAPI (синий). (Исходное увеличение, ×40)

На мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда было показано , что дозозависимое введение типифарниба может значительно предотвратить как возникновение сердечно-сосудистого фенотипа, так и позднее прогрессирование существующего сердечно-сосудистого заболевания. ^[14]

Ссылки

^ "Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рекомендуемые МНН): Список 46" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Получено 16 ноября 2016 г. .
^ Cox AD, Der CJ, Philips MR (апрель 2015 г.). «Нацеливание на ассоциацию мембран RAS: назад в будущее для открытия лекарств против RAS?». Clinical Cancer Research . 21 (8): 1819– 27. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-3214. PMC 4400837. PMID 25878363 .
^ Номер клинического исследования NCT00025454 для "R115777 при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT00029354 для «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом типа 1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами» на ClinicalTrials.gov
^ "Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC получает письмо от FDA о недопустимости применения Типифарниба на основе данных фазы II". PR Newswire. 30 июня 2005 г. Получено 16 ноября 2016 г.
^ Кэрролл Дж. (12 марта 2015 г.). «Kura теряет режим скрытности, выделив 60 млн долларов на лекарство от рака PhII, лицензированное у J&J | FierceBiotech». www.fiercebiotech.com .
^ Witzig TE, Tang H, Micallef IN, Ansell SM, Link BK, Inwards DJ и др. (ноябрь 2011 г.). «Многопрофильное исследование фазы 2 ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба (R115777) у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными лимфомами». Blood . 118 (18): 4882– 9. doi :10.1182/blood-2011-02-334904. PMC 3208296 . PMID 21725056.
^ Номер клинического исследования NCT02383927 для «Исследования II фазы типифарниба при плоскоклеточном раке головы и шеи с мутациями HRAS» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02464228 для «Исследования типифарниба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02779777 для «Типифарниба у пациентов с миелодиспластическими синдромами» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02807272 для «Типифарниба у пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ)» на ClinicalTrials.gov
^ Спарано Дж.А., Молдер С., Кази А., Коппола Д., Негасса А., Вахдат Л. и др. (апрель 2009 г.). «Испытание II фазы типифарниба плюс неоадъювантный доксорубицин-циклофосфамид у пациентов с клинической стадией рака молочной железы IIB-IIIC». Клинические исследования рака . 15 (8): 2942–8 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2658. ПМК 2785076 . ПМИД 19351752.
^ Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, Belle AN, Gerbino E, Price-Troska T и др. (май 2004 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб хорошо переносится, вызывает стабилизацию заболевания и ингибирует фарнезилирование и онкогенные/опухолевые пути выживания у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой». Blood . 103 (9): 3271– 7. doi : 10.1182/blood-2003-08-2764 . PMID 14726402.
^ Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы предотвращает как начало, так и позднее прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания в модели прогерии у мышей» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15902– 7. Bibcode : 2008PNAS..10515902C. doi : 10.1073/pnas.0807840105 . PMC 2562418. PMID 18838683 .

[INN-1] "Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рекомендуемые МНН): Список 46" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Получено 16 ноября 2016 г. .

[2] Cox AD, Der CJ, Philips MR (апрель 2015 г.). «Нацеливание на ассоциацию мембран RAS: назад в будущее для открытия лекарств против RAS?». Clinical Cancer Research . 21 (8): 1819– 27. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-3214. PMC 4400837. PMID 25878363 .

[3] Номер клинического исследования NCT00025454 для "R115777 при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov

[4] Номер клинического исследования NCT00029354 для «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом типа 1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами» на ClinicalTrials.gov

[5] "Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC получает письмо от FDA о недопустимости применения Типифарниба на основе данных фазы II". PR Newswire. 30 июня 2005 г. Получено 16 ноября 2016 г.

[6] Кэрролл Дж. (12 марта 2015 г.). «Kura теряет режим скрытности, выделив 60 млн долларов на лекарство от рака PhII, лицензированное у J&J | FierceBiotech». www.fiercebiotech.com .

[7] Witzig TE, Tang H, Micallef IN, Ansell SM, Link BK, Inwards DJ и др. (ноябрь 2011 г.). «Многопрофильное исследование фазы 2 ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба (R115777) у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными лимфомами». Blood . 118 (18): 4882– 9. doi :10.1182/blood-2011-02-334904. PMC 3208296 . PMID 21725056.

[8] Номер клинического исследования NCT02383927 для «Исследования II фазы типифарниба при плоскоклеточном раке головы и шеи с мутациями HRAS» на ClinicalTrials.gov

[9] Номер клинического исследования NCT02464228 для «Исследования типифарниба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ)» на ClinicalTrials.gov

[10] Номер клинического исследования NCT02779777 для «Типифарниба у пациентов с миелодиспластическими синдромами» на ClinicalTrials.gov

[11] Номер клинического исследования NCT02807272 для «Типифарниба у пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ)» на ClinicalTrials.gov

[12] Спарано Дж.А., Молдер С., Кази А., Коппола Д., Негасса А., Вахдат Л. и др. (апрель 2009 г.). «Испытание II фазы типифарниба плюс неоадъювантный доксорубицин-циклофосфамид у пациентов с клинической стадией рака молочной железы IIB-IIIC». Клинические исследования рака . 15 (8): 2942–8 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2658. ПМК 2785076 . ПМИД 19351752.

[13] Alsina M, Fonseca R, Wilson EF, Belle AN, Gerbino E, Price-Troska T и др. (май 2004 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб хорошо переносится, вызывает стабилизацию заболевания и ингибирует фарнезилирование и онкогенные/опухолевые пути выживания у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой». Blood . 103 (9): 3271– 7. doi : 10.1182/blood-2003-08-2764 . PMID 14726402.

[14] Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибитор фарнезилтрансферазы предотвращает как начало, так и позднее прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания в модели прогерии у мышей» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15902– 7. Bibcode : 2008PNAS..10515902C. doi : 10.1073/pnas.0807840105 . PMC 2562418. PMID 18838683 .