Тейксобактин

Химическое соединение
Тейксобактин
Скелет теиксобактина
Клинические данные
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: внеплановый
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеизвестный
Связывание с белкамиНеизвестный
МетаболизмНеизвестный
Начало действияНеизвестный
Период полувыведенияНеизвестный
ВыделениеНеизвестный
Идентификаторы
  • (2 R )- N -[(2 R ,3 S )-1-[[(2 S ,3 S )-1-[[(2 S )-1-[[(3 S ,6 S ,9 S ,12 R ,13 S )-6-[[(5 S )-2-амино-4,5-дигидро-1 H -имидазол-5-ил]метил]-3-[(2 S )-бутан-2-ил]-9,13-диметил-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклотридек-12-ил]амино]-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил]амино]-3-метил-1-оксопентан-2-ил]амино]-3-метил-1-оксопентан-2-ил]-2-[[(2 S )-3-гидрокси-2-[[(2 S ,3 S )-3-метил-2-[[(2 R )-2-(метиламино)-3-фенилпропаноил]амино]пентаноил]амино]пропаноил]амино]пентандиамид
Номер CAS
  • 1613225-53-8
CID PubChem
  • 86341926
ChemSpider
  • 32786764
УНИИ
  • LC730GUE72
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:84192 проверятьИ
Химические и физические данные
ФормулаС 58 Н 95 Н 15 О 15
Молярная масса1 242 .488  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)O[C@H]([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C[C@H]2CNC(=N)N2)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](Cc3ccccc3)NC)C
  • ИнЧИ=1/C58H95N15O15/c1-12-28(5)42(70-49(79)37(61-11)23-34-19-17-16-18-20-34)53(83)67- 39(26-74)51(81)65-36(21-22-41(59)76)48(78)69-4 4(30(7)14-3)55(85)71-43(29(6)13-2)54(84)68-40(27-75)52(82)73-46-33(10) 88-57(87)45(31(8)15-4)72-50(80)38(24-35-25-62-58(60)64-35)66-47 (77)32(9)63-56(46)86/ч16-20,28-33,35-40,42-46,61,74-75H,12-15,21-27H2,1-11H3,( Н2,59,76)(Н,63,86)(Н,65,81)(Н,66,77)(Н,67,83)(Н,68,84) (Н,69,78)(Н,70,79)(Н,71,85)(Н,72,80)(Н,73,82)(Н3,60,62,64)/t28-,29- ,30-,31-,32-,33-,35-,36+,37+,38-,39-,40-,42-,43-,44+,45-,46+/м0/с1

Тейксобактин ( / ˌ t eɪ k s oʊ ˈ b æ k t ɪ n / ) — пептидоподобный вторичный метаболит некоторых видов бактерий, который убивает некоторые грамположительные бактерии . По-видимому, он принадлежит к новому классу антибиотиков и вредит бактериям, связываясь с липидом II и липидом III, важными молекулами- предшественниками для формирования клеточной стенки .

Тейксобактин был открыт с помощью нового метода культивирования бактерий в почве , что позволило исследователям вырастить ранее некультивируемую бактерию, которая теперь называется Eleftheria terrae , которая производит антибиотик. Было показано, что тейксобактин убивает Staphylococcus aureus и Mycobacterium tuberculosis .

История

В январе 2015 года сотрудничество четырех институтов в США и Германии совместно с двумя фармацевтическими компаниями сообщило, что они выделили и охарактеризовали новый антибиотик, убивающий «без обнаруживаемой резистентности». [1] [2] [3] [4] [5] Тейксобактин был обнаружен путем скрининга ранее некультивируемых бактерий, присутствующих в образце почвы с «травяного поля в штате Мэн », [5] с использованием чипа изоляции (iChip). [6]

Несколько независимых культуральных ячеек iChip в блоке пластика инокулируются почвой, разбавленной для размещения примерно одной бактерии в каждой ячейке, а затем запечатываются полупроницаемыми мембранами. Затем iChip высаживается в коробку с исходной почвой. Питательные вещества и факторы роста, диффундирующие из окружающей почвы в каждую культуральную ячейку через мембраны, способствуют росту бактерий в колонию, которая затем становится самоподдерживающейся in vitro . Такое расположение позволяет выращивать только один вид в некоторых ячейках. [7]

Тесты на антибактериальную активность против Staphylococcus aureus выявили ранее неописанную бактерию, которая была названа Eleftheria terrae . Было обнаружено, что она производит новое антибиотическое соединение, которое исследователи назвали тейксобактином. [1] Его абсолютная стереохимия была определена с использованием методов, которые включали химическую деградацию с расширенным анализом Марфея, а также частичную деградацию, синтез фрагментов, полученных путем деградации, и синтез всех четырех диастереомеров необычной аминокислоты , не встречающейся в белках . [8]

Тейксобактин — первый новый антибиотик с лекарственным потенциалом, выделенный из бактерий за десятилетия. Похоже, он представляет собой новый класс антибиотиков , что вселяет надежду на то, что новые методы изоляции могут привести к дальнейшим открытиям антибиотиков. [2] [4] [9] [10] [11]

Биосинтез

Тейксобактин — это 11-остаточный макроциклический депсипептид , который, по гипотезе его первооткрывателей, синтезируется в E. terrae нерибосомальными пептидсинтетазами Txo1 и Txo2 (кодируемыми генами txo1 и txo2 ). [1] Пептид имеет несколько необычных особенностей, включая четыре D -аминокислоты , метилированный фенилаланин и непротеиногенную α-аминокислоту эндурацидидин . Аминокислотная последовательность тейксобактина — MeHN— d -Phe—Ile—Ser—— d -Gln— d -Ile—Ile—Ser— d -Thr*—Ala—эндурацидидин—Ile—COO—*. Карбоксильный конец образует лактон с остатком l -треонина (обозначен звездочкой), как это часто бывает в микробных нерибосомальных пептидах. Эта реакция замыкания кольца с образованием лактона катализируется двумя C-концевыми тиоэстеразными доменами Txo2, образуя лактон . [1] Txo1 и Txo2 вместе состоят из 11 модулей, и считается, что каждый модуль последовательно добавляет одну аминокислоту к растущей пептидной цепи. Первый модуль имеет домен метилтрансферазы , который метилирует N-концевой фенилаланин.

Антибактериальная активность

Механизм действия

Тейксобактин является ингибитором синтеза клеточной стенки . Он действует в первую очередь путем связывания с липидом II , предшественником пептидогликана . Помимо ингибирования синтеза клеточной стенки, способность тейксобактина образовывать крупные надмолекулярные фибриллы при связывании липида II нарушает целостность бактериальной мембраны, способствуя механизму уничтожения. [12] Включение D- и L-аминокислот позволяет распределить гидрофобные остатки тейксобактина на поверхности бактериальной мембраны. [13] Липид II также является мишенью антибиотика ванкомицина . Связывание тейксобактина с предшественниками липидов ингибирует выработку слоя пептидогликана, что приводит к лизису уязвимых бактерий. [1]

Активность

Сообщалось, что тейксобактин эффективен in vitro против всех протестированных грамположительных бактерий , включая Staphylococcus aureus и трудно поддающиеся лечению энтерококки , причем Clostridioides difficile и Bacillus anthracis были исключительно уязвимы. Он также убивал Mycobacterium tuberculosis . Также было обнаружено, что он эффективен in vivo при использовании для лечения мышей, инфицированных метициллин-резистентным S. aureus ( MRSA ) и Streptococcus pneumoniae . Доза, необходимая для достижения 50% выживаемости против MRSA, составляет всего 10% от дозы PD 50 ванкомицина , антибиотика, обычно используемого для MRSA. [1]

Он не активен против бактерий с внешней мембраной , таких как грамотрицательные патогены , в частности, карбапенем-резистентные энтеробактерии или бактерии с металло-бета-лактамазой 1 Нью-Дели (NDM1). [9]

Индукция сопротивления

Ни один резистентный штамм S. aureus или M. tuberculosis не был получен in vitro при введении сублетальных доз, в течение 27 дней в случае первого. [1] [3] Предполагается, что тейксобактин более устойчив к мутации целевых патогенов из-за его необычного антибиотического механизма связывания с менее изменчивыми жирными молекулами, а не связывания с относительно изменчивыми белками в бактериальной клетке. [4] Однако некоторые ученые предупреждают, что еще слишком рано делать вывод о том, что резистентность к тейксобактину не разовьется в клинических условиях. [14] [15] Аналогичные заявления были сделаны в отношении ванкомицина, однако резистентность возникла вскоре после широкомасштабного использования в 1980-х годах. Возможно, что гены, кодирующие резистентность к тейксобактину, уже присутствуют в почвенных бактериях. Устойчивость также может возникнуть в результате мутации после длительного использования у пациентов. [16]

Общество и культура

NovoBiotic Pharmaceuticals получила два патента США на тейксобактин (патенты США 9,163,065 и 9,402,878). Северо-Восточный университет , где работает Ким Льюис, старший автор статьи в Nature , подал патент на метод, используемый для открытия тейксобактина, и лицензировал его NovoBiotic в 2003 году; Льюис является консультантом компании. [5]

Исследовать

В 2016 году исследователи синтезировали соединение [17] [18] [19] и использовали его для лечения бактериальной инфекции у мышей. [20] [11]

Смотрите также

У Scholia есть профиль для тейксобактина (Q18720369).
На Викискладе есть медиафайлы по теме Тейксобактин .

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP и др. (январь 2015 г.). «Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности». Nature . 517 (7535): 455–459. Bibcode :2015Natur.517..455L. doi :10.1038/nature14098. PMC  7414797 . PMID  25561178.
  2. ^ ab Wright G (январь 2015 г.). «Антибиотики: непреодолимый новичок». Nature . 517 (7535): 442–444. Bibcode :2015Natur.517..442W. doi : 10.1038/nature14193 . PMID  25561172. S2CID  4464402.
  3. ^ ab Льюис К (7 января 2015 г.). «NovoBiotic сообщает об открытии тейксобактина — нового антибиотика без обнаруживаемой резистентности» (PDF) . Кембридж, Массачусетс : NovoBiotic Pharmaceuticals . Получено 7 января 2015 г.
  4. ^ abc Gallagher J (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие в США названо «переломным моментом» в медицине». BBC . Получено 7 января 2015 г.
  5. ^ abc Denise G (7 января 2015 г.). «Из кучи грязи, надежда на новый мощный антибиотик». The New York Times . Получено 7 января 2015 г.
  6. ^ Nichols D, Cahoon N, Trakhtenberg EM, Pham L, Mehta A, Belanger A и др. (апрель 2010 г.). «Использование ichip для высокопроизводительного культивирования in situ «некультивируемых» видов микроорганизмов». Applied and Environmental Microbiology . 76 (8): 2445–2450. Bibcode : 2010ApEnM..76.2445N. doi : 10.1128/AEM.01754-09. PMC 2849220. PMID  20173072 . 
  7. ^ Хатчадурян Р. (20 июня 2016 г.). «Невидимое: миллионы микробов еще не обнаружены. Найдет ли кто-то окончательное лекарство?». The New Yorker . Нью-Йорк: Condé Nast . Получено 27 июня 2016 г.
  8. ^ Matthews A (8 января 2015 г.). «Ученые из Selcia изучают стереохимию нового антибактериального макроцикла Teixobactin, опубликовано в Nature». Эссекс , Великобритания: Selcia . Получено 10 января 2015 г.
  9. ^ ab Stone J (8 января 2015 г.). «Teixobactin и iChip обещают надежду в борьбе с устойчивостью к антибиотикам». Forbes . Получено 10 января 2015 г. .
  10. ↑ Образец I (8 января 2015 г.). «Новый класс антибиотиков может переломить ход битвы с супербактериями». The Guardian . Получено 11 января 2015 г.
  11. ^ ab Gunjal VB, Thakare R, Chopra S, Reddy DS (ноябрь 2020 г.). «Teixobactin: A Paving Stone towards a New Class of Antibiotics?». Журнал медицинской химии . 63 (21): 12171–12195. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00173. PMID  32520557. S2CID  219586005.
  12. ^ Shukla R, Lavore F, Maity S, Derks MG, Jones CR, Vermeulen BJ и др. (август 2022 г.). «Тейксобактин убивает бактерии с помощью двухстороннего нападения на клеточную оболочку». Nature . 608 (7922): 390–396. Bibcode :2022Natur.608..390S. doi : 10.1038/s41586-022-05019-y . PMC 9365693 . PMID  35922513. 
  13. ^ Shukla R, Medeiros-Silva J, Parmar A, Vermeulen BJ, Das S, Paioni AL и др. (июнь 2020 г.). «Способ действия тейксобактинов в клеточных мембранах». Nature Communications . 11 (1): 2848. Bibcode : 2020NatCo..11.2848S . doi : 10.1038/s41467-020-16600-2 . PMC 7275090. PMID  32503964. 
  14. ^ Азволинский А. "Новый антибиотик из почвенных бактерий". The Scientist . Получено 2 июля 2015 г.
  15. ^ Gallagher J (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие в США названо «переломным моментом» в медицине». BBC News . Получено 2 июля 2015 г.
  16. ^ Ариас CA, Мюррей BE (март 2015 г.). «Новый антибиотик и эволюция резистентности». The New England Journal of Medicine . 372 (12): 1168–1170. doi :10.1056/NEJMcibr1500292. PMC 4433155. PMID 25785976  . 
  17. ^ Джин К., Сэм И.Х., По К.Х., Лин Д., Газвини Заде Э.Х., Чен С. и др. (август 2016 г.). «Тотальный синтез тейксобактина». Природные коммуникации . 7 : 12394. Бибкод : 2016NatCo...712394J. дои : 10.1038/ncomms12394 . ПМЦ 4976201 . ПМИД  27484680. 
  18. ^ Giltrap AM, Dowman LJ, Nagalingam G, Ochoa JL, Linington RG, Britton WJ, Payne RJ (июнь 2016 г.). «Полный синтез тейксобактина». Organic Letters . 18 (11): 2788–2791. doi :10.1021/acs.orglett.6b01324. hdl : 2123/22616 . PMID  27191730.
  19. ^ Карас Дж.А., Чен Ф., Шнайдер-Футщик ЕК, Кан З., Хусейн М., Сварбрик Дж. и др. (январь 2020 г.). «Синтез и взаимосвязь структура-активность тейксобактина». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1459 (1): 86–105. Бибкод : 2020NYASA1459...86K. дои : 10.1111/nyas.14282. hdl : 11343/286706 . PMID  31792983. S2CID  208608523.
  20. ^ Haridy R (25 марта 2018 г.). ««Изменяющий правила игры» синтезированный антибиотик впервые успешно лечит инфекции». newatlas.com . Получено 03.04.2018 .
  • Доктор Ким Льюис из Северо-Восточного университета рассказывает о тейксобактине на своем семинаре в Национальном институте здравоохранения под названием «Новые антибиотики из микробной темной материи». 15 февраля 2017 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Teixobactin&oldid=1252309427"