Таккалонолид
Класс химических соединений
Химическая структура таккалонолида А

Таккалонолиды — это класс агентов, стабилизирующих микротрубочки , выделенных из Tacca chantrieri , которые, как было показано, обладают селективными противораковыми свойствами. Другие примеры агентов, стабилизирующих микротрубочки, включают таксаны и эпотилоны , оба из которых предотвращают деление раковых клеток, взаимодействуя с тубулином . [1] Хотя таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел, успешно применялись против рака груди , яичников , простаты и немелкоклеточного рака легких , внутренняя и приобретенная лекарственная устойчивость ограничивают их противораковые свойства. В отличие от таксанов, таккалонолиды, по-видимому, работают через другой механизм действия, который не включает тубулин , хотя недавно выделенные таккалонолиды AF и AJ продемонстрировали активность взаимодействия с тубулином. [2] [3] Открытие таккалонолидов открывает новые возможности для лечения раковых клеток, особенно тех, которые устойчивы к таксану или эпитилону.

Открытие

Первый таккалонолид был выделен в 1963 году из клубней Tacca leontopetaloides , когда исследователи изучали «горький принцип» растения. [4] Названный таккалином, горький светло-желтый порошок и его предполагаемые свойства помогли создать инфраструктуру для выяснения структуры таккаолонолидов 24 года спустя.

Структуры таккалонолидов A и B были выяснены в 1987 году как сложная пентациклическая стероидоподобная структура с молекулярной формулой C36H46O14, а таккалонолид E был выделен в 1991 году. [5] [6] Самые последние таккалонолиды, AC-AF и H2, были выяснены с использованием спектроскопических методов в 2011 году. [3] Каждый таккалонолид содержит эпоксид C2-C3 , и все, за исключением таккалонолида C, имеют лактонное кольцо C23-C26 . [7]

Таккалонолиды в контексте борьбы с раком были обнаружены в программе скрининга на основе механизмов, разработанной для выявления агентов, разрушающих микротрубочки, в природных продуктах. [1] После того, как был идентифицирован сырой экстракт с таксолоподобными свойствами связывания микротрубочек, очистка с помощью биоанализа дала таккалонолиды E и A.

Эффекты

Как и другие агенты, стабилизирующие микротрубочки, таккалонолиды вызывают образование аномальных митотических веретен , что приводит к остановке митоза, фосфорилированию Bcl-2 , активации MAPK , распаду ядра , образованию микроядер и инициации апоптоза . [1] [2]

Механизм в действии

В отличие от других агентов, стабилизирующих микротрубочки, большинство таккалонолидов не связываются с таксан-связывающим участком тубулина. [8] Точный механизм действия пока не выяснен, хотя недавнее исследование показало, что таккалонолиды AF и AJ могут напрямую взаимодействовать с тубулином. [3]

Роль в терапии рака

Микротрубочковые-таргетирующие агенты использовались в противораковом контексте более 50 лет, начиная с клинического использования винбластина в 1961 году. [9] Недавние исследования показывают, что таккалонолиды имеют перспективы как новый и эффективный противораковый агент, позволяющий обойти множественные механизмы лекарственной устойчивости . Потенциальные преимущества таккалонолидов включают: 1) новую структуру, 2) новый механизм, 3) более устойчивую (менее обратимую) активность, чем другие МТ-стабилизаторы, и 4) концентрации, эффективные в интерфазных и митотических клетках, которые очень похожи. [8]

В пробирке

In vitro таккалонолиды существенно менее эффективны, чем таксаны. [1] [10] Однако таккалонолиды A, B, E и N продемонстрировали цитотоксическую активность в высоком наномолярном диапазоне против линий клеток рака шейки матки, яичников, молочной железы и легких. [1] [10] Поскольку таккалонолиды не связываются напрямую с тубулином, они показали эффективность в линиях клеток и опухолях с резистентностью к таксанам, опосредованной сверхэкспрессией мультирезистентного транспортера P-гликопротеина ( Pgp ) или экспрессией β-тубулина класса III . [2] [10] Они также показали эффективность против клеток с экспрессией мутаций в сайте связывания паклитаксела или экспрессиейбелка мультирезистентности транспортера ABC 7 (MRP7) (которые демонстрируют резистентность к эпотилону B ). [1] Недавнее исследование показало, что таккалонолид A и γ-излучение действуют аддитивным образом, вызывая гибель клеток. [11]

В естественных условиях

Таккалонолид А, как было показано, более эффективен, чем паклитаксел in vivo , хотя природа различий между эффективностью in vitro и in vivo пока неизвестна. [10] Таккалонолиды А и Е были эффективны против синергетических клеток Mam17/ADR, экспрессирующих Pgp, в мышиных моделях и, как было показано, являются эффективными противоопухолевыми средствами в опухолях, нечувствительных к доксорубицину и паклитакселу . [10]

Будущие направления

В настоящее время полный химический синтез невозможен из-за структурной сложности. Однако таккалонолид AJ был полусинтезирован как продукт эпоксидирования таккалонолида B, что предполагает возможность частичного синтеза. [3] Очистка таккалонолидов из корней и корневищ растений T.chantrieri требует много времени и затрат. [7]

Необходима нетоксичная, легко биодоступная формула для таккалонолидов. Исследования in vivo проводились с использованием формулы с раствором, умеренно токсичным для пациентов. [7] Одной из возможностей является инкапсуляция препарата в молекулу-носитель, что было успешно реализовано с несколькими гидрофобными препаратами, включая паклитаксел. [7]

Наконец, крайне важно выяснить механизм действия таккалонидов для дальнейшей разработки лекарственных средств и идентификации других молекул, способных вызывать эффекты, подобные таккалонолидам. [7]

Ссылки

  1. ^ abcdef Tinley, TL, Randall-Klubek, DA, Leal, RM, Jackson, EM, Cessac, JW, Quada, JC, Hemscheidt, TK, Mooberry, SL Таккалонолиды E и A: Растительные стероиды с активностью стабилизации микротрубочек. Cancer Res 63 (2003), 3211-3220.
  2. ^ abc Buey, RM, Barasoain, I., Jackson, E., Meyer, A., Giannakakou, P., Paterson, I., Mooberry, S., Andreu, JM, Diaz, JF Взаимодействие микротрубочек с химически разнообразными стабилизирующими агентами: термодинамика связывания с сайтом паклитаксела предсказывает цитотоксичность. Chem. Biol. 12 (12) (2005), 1269-1279.
  3. ^ abcd Li, J., Risinger, AL, Peng, J., Chen, Z., Hu, L., Mooberry, SL. Потенциальные таккалонолиды, AF и AJ, Информируют о значительных связях структуры и активности и тубулине как месте связывания этих стабилизаторов микротрубочек. J. Am. Chem. Soc. , 2011, 133 (47), стр. 19064–19067.
  4. ^ Шойер, П.Дж., Суонхольм, К.Э., Мадамба, Л.А., Хаджинс, В.Р. Составляющие Tacca leontopetaloides. Ллойдия , 26 (3) (1963), стр. 133–140.
  5. ^ Чен, ЗЛ, Ванг, БД, Чен, МК Стероидные горькие вещества из Tacca plantaginea. Структуры таккалонолида А и В. Tetrahedron Lett. , 28 (1987), 1673-1678.
  6. ^ Шен, Дж., Чен, З. и Гао, И. Пентациклические стероидные компоненты Tacca plantaginea: таккалонолид E и F. Chinese J. Chem ., 9: 92–94, 1991.
  7. ^ abcde Райзингер, АЛ и Муберри, СЛ Таккалонолиды: Новые стабилизаторы микротрубочек с клиническим потенциалом. Cancer Letters 291 (1) (2010), 14-19.
  8. ^ ab Райзингер, АЛ и Муберри, СЛ Клеточные исследования выявляют механистические различия между таккалонолидом А и паклитакселом. Cell Cycle 10 (13) (2011), 2162-2171.
  9. ^ Сюэ, Цюй, Лю, Х., Го, Д. Натуральные продукты, связывающие микротрубочки, для терапии рака. Planta Med 76 (11) (2010), 1037-1043.
  10. ^ abcde Risinger, AL, Jackson, EM, Polin, LA, Helms, GL, Leboeuf, DA, Joe, PA, Hopper-Borge, E., Luduena, RF, Kruh, GD, Mooberry, SL Таккалонолиды: стабилизаторы микротрубочек, которые обходят клинически значимые механизмы устойчивости к таксанам. Cancer Res 68 (2008), 8881-8888.
  11. ^ Райзингер, АЛ, Натараджан, М., Томас, К. Р., Муберри, С. Л. Таккалонолиды, новые стабилизаторы микротрубочек и γ-излучение оказывают аддитивное воздействие на жизнеспособность клеток. Cancer Letters 307 (1) (2011), 104-111.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Таккалонолид&oldid=1261396756"