Трипептидилпептидаза 1 , также известная как лизосомальная пепстатин-нечувствительная протеаза , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном TPP1 , также известным как CLN2 . [5] [6] TPP1 не следует путать с белком-убежищем TPP1, который защищает теломеры и кодируется геном ACD . [7] Мутации в гене TPP1 приводят к позднему детскому нейрональному цероидному липофусцинозу . [8]
Структура
Ген
Человеческий ген TPP1 кодирует член семейства седолизинов сериновых протеазных ферментов . Человеческий ген имеет 13 экзонов и расположен в хромосомной полосе 11p15. [6] Он также известен как CLN2 из-за связи с заболеванием.
Белок
Человеческий TPP1 имеет размер 61 кДа и состоит из 563 аминокислот . Изоформа 34,5 кДа и 320 аминокислот образуется путем альтернативного сплайсинга, а пептидный фрагмент из 1-243 аминокислот отсутствует. [9] TPP1 содержит глобулярную структуру с субтилизин -подобной складкой, каталитическую триаду Ser 475- Glu 272- Asp 360. Он также содержит октаэдрически координированный сайт связывания Ca 2+ , которые являются характерными особенностями семейства пептидаз седолизина S53 . В отличие от других пептидаз S53, он имеет стерические ограничения на субстратный карман P4, что может способствовать его предпочтительному расщеплению трипептидов с незамещенного N-конца белков. Две альтернативные конформации каталитического Asp276 связаны со статусом активации TPP1. [10]
Функция
Высокая экспрессия TPP1 обнаружена в костном мозге , плаценте , легких, эпифизе и лимфоцитах . Протеаза функционирует в лизосоме, отщепляя N-концевые трипептиды от субстратов, и имеет более слабую эндопептидазную активность. [10] Она синтезируется как каталитически неактивный фермент, который активируется и подвергается аутопротеолизу при подкислении.
Клиническое значение
Нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) представляют собой группу наследственных нейродегенеративных заболеваний с патологическими фенотипами, которые представляют собой аутофлуоресцентные липопигменты, присутствующие в нейронах и других типах клеток. Было обнаружено, что биаллельные мутации гена TPP1 приводят к одному из этих заболеваний, называемому поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом , также известным как CLN типа 2 или болезнь Янского-Бильшовского . [11] Мутации гена связаны с неспособностью деградировать определенные нейропептиды и субъединицу АТФ-синтазы в лизосоме и накоплением флуоресцентных пигментов. [12] Заболевание вызывает нейродегенерацию в детском возрасте, приводящую к эпилепсии, двигательным расстройствам и прогрессирующей потере двигательных и когнитивных навыков. [13] [14] Кроме того, оно вызывает дегенерацию сетчатки, приводящую к прогрессирующей потере зрения. Заместительная ферментная терапия с использованием церлипоназы альфа может изменить течение заболевания и лицензирована для использования в нескольких странах. [15]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000166340 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030894 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Liu CG, Sleat DE, Donnelly RJ, Lobel P (июнь 1998 г.). «Структурная организация и последовательность CLN2, дефектного гена при классическом позднем инфантильном нейрональном цероидном липофусцинозе». Genomics . 50 (2): 206– 12. doi :10.1006/geno.1998.5328. PMID 9653647.
^ Букина А.М., Цветкова И.В., Семиачкина А.Н., Ильина Е.С. (ноябрь 2002 г.). «[Дефицит трипептидилпептидазы 1 при нейрональном цероидном липофусцинозе. Новая мутация]». Вопросы медицинской химии . 48 (6): 594–8 . PMID 12698559.
^ "Унипрот: O14773 - TPP1_HUMAN".
^ ab Pal A, Крецнер Р., Груин Т., Грапп М., Шрайбер К., Грёнборг М., Урлауб Х., Беккер С., Асиф А.Р., Гертнер Дж., Шелдрик Г.М., Стейнфельд Р. (февраль 2009 г.). «Структура трипептидилпептидазы I дает представление о молекулярной основе позднего детского нейронального цероидного липофусциноза». Журнал биологической химии . 284 (6): 3976– 84. doi : 10.1074/jbc.M806947200 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-D8E3-A . ПМИД 19038966.
^ Уильямс, Рут Э.; Моул, Сара Э. (2012-07-10). «Новая номенклатура и схема классификации нейрональных цероидных липофусцинозов». Неврология . 79 (2): 183– 191. doi :10.1212/WNL.0b013e31825f0547. ISSN 0028-3878. PMID 22778232.
^ Гардинер Р. М. (2000). «Молекулярно-генетическая основа нейрональных цероидных липофусцинозов». Неврологические науки . 21 (3 Suppl): S15–9. doi :10.1007/s100720070035. PMID 11073223. S2CID 9550598.
^ Сполл, Роберт; Су, Одри К.; Батциос, Спирос; Футитт, Эмма; Уайтли, Ребекка; Минк, Джонатан В.; Карр, Люсинда; Гиссен, Пол; Куриан, Манджу А. (2024-08-13). «Эволюция двигательных расстройств у пациентов с болезнью Баттена CLN2, леченных заместительной ферментной терапией». Неврология . 103 (3): e209615. doi :10.1212/WNL.0000000000209615. ISSN 0028-3878. PMC 11314953 . PMID 38976822.
^ Шульц, Анджела; Аджайи, Темитайо; Спеккио, Никола; де Лос Рейес, Эмили; Гиссен, Пол; Баллон, Дуглас; Дайк, Джонатан П.; Кахан, Хизер; Сласор, Питер; Джейкоби, Дэвид; Кольшюттер, Альфрид (17 мая 2018 г.). «Исследование внутрижелудочковой церлипоназы альфа при заболевании CLN2». Медицинский журнал Новой Англии . 378 (20): 1898–1907 . doi : 10.1056/NEJMoa1712649. ISSN 0028-4793. ПМИД 29688815.
Дальнейшее чтение
Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). "Молекулярная основа нейрональных цероидных липофусцинозов: мутации в CLN1, CLN2, CLN3 и CLN5". Human Mutation . 14 (3): 199– 215. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<199::AID-HUMU3>3.0.CO;2-A . PMID 10477428.
Dawson G, Cho S (апрель 2000 г.). «Болезнь Баттена: ключи к катаболизму нейрональных белков в лизосомах». Journal of Neuroscience Research . 60 (2): 133– 40. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000415)60:2<133::AID-JNR1>3.0.CO;2-3. PMID 10740217. S2CID 28786470.
Hofmann SL, Atashband A, Cho SK, Das AK, Gupta P, Lu JY (август 2002 г.). «Нейрональные цероидные липофусцинозы, вызванные дефектами растворимых лизосомальных ферментов (CLN1 и CLN2)». Current Molecular Medicine . 2 (5): 423–37 . doi :10.2174/1566524023362294. PMID 12125808.
Маруяма К , Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Page AE, Fuller K, Chambers TJ, Warburton MJ (ноябрь 1993 г.). «Очистка и характеристика трипептидилпептидазы I из человеческих остеокластом: доказательства ее роли в резорбции костей». Архивы биохимии и биофизики . 306 (2): 354– 9. doi :10.1006/abbi.1993.1523. PMID 8215436.
Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (сентябрь 1997 г.). "Связь мутаций в лизосомальном белке с классическим позднедетским нейрональным цероидным липофусцинозом". Science . 277 (5333): 1802– 5. doi :10.1126/science.277.5333.1802. PMID 9295267.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
Rawlings ND, Barrett AJ (январь 1999). "Трипептидилпептидаза I, по-видимому, является белком CLN2, отсутствующим при классическом позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1429 (2): 496– 500. doi :10.1016/S0167-4838(98)00238-6. PMID 9989235.
Sleat DE, Gin RM, Sohar I, Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (июнь 1999 г.). "Мутационный анализ дефектной протеазы при классическом позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе, нейродегенеративном лизосомном нарушении накопления". American Journal of Human Genetics . 64 (6): 1511– 23. doi :10.1086/302427. PMC 1377895 . PMID 10330339.
Junaid MA, Wu G, Pullarkat RK (январь 2000 г.). «Очистка и характеристика лизосомальной протеиназы мозга быка, нечувствительной к пепстатину, генного продукта, дефицитного при позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе человека». Журнал нейрохимии . 74 (1): 287– 94. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0740287.x . PMID 10617131. S2CID 25342240.
Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Oda K, Kominami E (февраль 2000 г.). «Характеристика эндопептидазной активности трипептидилпептидазы-I/CLN2, дефицитной при классическом позднем инфантильном нейрональном цероидном липофусцинозе». Biochemical and Biophysical Research Communications . 268 (3): 904– 8. doi :10.1006/bbrc.2000.2207. PMID 10679303.
Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (март 1998 г.). «Хромосомная локализация двух генов, лежащих в основе позднего детского нейронального цероидного липофусциноза». Neurogenetics . 1 (3): 217– 22. doi :10.1007/s100480050032. PMID 10737126. S2CID 23303630.
Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Kominami E (сентябрь 2000 г.). «Трипептидилпептидаза I, продукт гена позднего детского нейронального цероидного липофусциноза, инициирует лизосомальную деградацию субъединицы c АТФ-синтазы». Журнал биохимии . 128 (3): 509–16 . doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022781. PMID 10965052.
Lin L, Sohar I, Lackland H, Lobel P (январь 2001 г.). «Человеческий белок CLN2/трипептидилпептидаза I — это сериновая протеаза, которая самоактивируется при кислом pH». Журнал биологической химии . 276 (3): 2249– 55. doi : 10.1074/jbc.M008562200 . PMID 11054422.
Lam CW, Poon PM, Tong SF, Ko CH (март 2001 г.). «Две новые мутации гена CLN2 у китайского пациента с классическим позднедетским нейрональным цероидным липофусцинозом». American Journal of Medical Genetics . 99 (2): 161– 3. doi :10.1002/1096-8628(2001)9999:9999<::AID-AJMG1145>3.0.CO;2-Z. PMID 11241479.
