Церлипоназа альфа
Фармацевтический препарат

Церлипоназа альфа
Клинические данные
Торговые наименованияБринеура
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии
  • US  DailyMed :  Церлипоназа_альфа
Пути
введения		Внутрижелудочковый
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
Номер CAS
  • 151662-36-1
PubChem SID
  • 319902614
DrugBank
  • DB13173
УНИИ
  • X8R2D92QP1
КЕГГ
  • Д10813
ChEMBL
  • ChEMBL3544921
Химические и физические данные
ФормулаС 2657 Н 4042 С 734 О 793 Ю 11
Молярная масса59 308 .57  г·моль −1

Церлипоназа альфа , продаваемая под названием Бринейра , является заместительной ферментной терапией при болезни Баттена , нейродегенеративной лизосомной болезни накопления. В частности, Церлипоназа альфа предназначена для замедления потери двигательной функции у симптоматических детей старше трех лет с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом типа 2 (CLN2). Заболевание также известно как дефицит трипептидилпептидазы-1 (TPP1) , дефицит растворимого лизосомного фермента. [3] Одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 27 апреля 2017 года, это первый в своем роде метод лечения нейронального цероидного липофусциноза , действующий скорее на замедление прогрессирования заболевания, чем на паллиативное лечение симптомов путем введения пациентам фермента TPP1, которого у них не хватает. [4]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает его лекарством первого класса . [5]

История

TPP1 был идентифицирован как фермент, дефицитный при болезни Баттена CLN2 в 1997 году с помощью биохимического анализа, который идентифицировал белки, в которых отсутствует лизосомальная целевая последовательность маннозо-6-фосфата. [6] Был проведен гель -электрофорез для известных мозговых белков с лизосомальными целевыми последовательностями, чтобы увидеть, отсутствует ли полоса, указывающая на дефицит этого белка. Полоса, по-видимому, отсутствовала примерно на 46 кДа, что подтверждает ее роль в болезни CLN2, и был секвенирован почти весь ген этого неизвестного белка. Ген расположен на хромосоме 11. [ 7] Сегодня известно, что различные типы мутаций происходят в различных местах гена, включая область профермента, область зрелого фермента или области сигнальной последовательности. [8] После открытия рекомбинантная форма TPP1, церлипоназа альфа, была впервые получена в 2000 году, после чего проводилось тестирование на животных моделях до 2014 года. [9] В 2012 году компания BioMarin начала первое клиническое испытание на пораженных пациентах с использованием своей технологии рекомбинантной ДНК церлипоназа альфа, которая синтезируется с использованием линий клеток яичников китайского хомячка (CHO) . [3]

Структура фермента трипептидилпептидазы 1 (TPP1), заменой которого является церлипоназа альфа.

После успеха этого клинического испытания FDA США одобрило маркетинг церлипоназы альфа для пациентов с заболеванием CLN2. Одобрение применялось только к пациентам в возрасте от трех лет и старше, поскольку FDA хочет иметь больше данных о детях в возрасте до трех лет, прежде чем одобрять его для более молодых пациентов. [4] Десятилетнее исследование проводится [ когда? ] для оценки долгосрочных эффектов постоянного использования этого препарата. [4] [10] Церлипоназа альфа разработана компанией BioMarin Pharmaceutical , и заявка на препарат получила как статус орфанного препарата для стимулирования исследований редких заболеваний, так и десятый ваучер на приоритетное рассмотрение редких детских заболеваний. [4] Церлипоназа альфа также была одобрена Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) 30 мая 2017 года . [11] В Соединенном Королевстве NICE оценил церлипоназу альфа для лечения CLN2 и счел ее экономически неэффективной. [12] [13] Компания BioMarin объявила, что цена за инфузию составляет 27 000 долларов США, что составляет 702 000 долларов США в год за лечение, хотя использование Medicaid может снизить стоимость. [14]

В марте 2018 года церлипоназа альфа была одобрена в Соединенных Штатах в качестве лечения определенной формы болезни Баттена. [4] [15] Церлипоназа альфа является первым одобренным FDA лечением для замедления потери способности ходить (передвижения) у симптоматических детей в возрасте от трех лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом типа 2 (CLN2), также известным как дефицит трипептидилпептидазы-1 (TPP1). [4]

Эффективность церлипоназы альфа была установлена ​​в нерандомизированном клиническом исследовании с повышением дозы в одной группе у 22 симптоматических пациентов детского возраста с заболеванием CLN2 и в сравнении с 42 нелечеными пациентами с заболеванием CLN2 из когорты с естественным течением заболевания (независимая историческая контрольная группа), которым было не менее трех лет и у которых наблюдались двигательные или языковые симптомы. [4] Принимая во внимание возраст, исходную способность ходить и генотип, пациенты, получавшие церлипоназу альфа, продемонстрировали меньшее снижение способности ходить по сравнению с нелечеными пациентами из когорты с естественным течением заболевания. [4]

Безопасность церлипоназы альфа была оценена у 24 пациентов с заболеванием CLN2 в возрасте от трех до восьми лет, которые получили по крайней мере одну дозу церлипоназы альфа в клинических исследованиях. [4] Испытание проводилось в Соединенных Штатах, Великобритании, Германии и Италии. [15] Безопасность и эффективность церлипоназы альфа не были установлены у пациентов младше трех лет. [4]

Пациенты, получавшие лечение препаратом Брінейра, сравнивались с нелечеными пациентами из когорты естественного течения заболевания путем оценки прогрессирования заболевания до 96-й недели лечения. [15] Исследователи измеряли потерю способности ходить или ползать, используя моторный раздел клинической рейтинговой шкалы CLN2. [15] Баллы моторного раздела шкалы варьируются от 3 (практически нормальный) до 0 (глубоко нарушенный). [15]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) требует от производителя церлипоназы альфа провести дополнительную оценку безопасности церлипоназы альфа у пациентов с CLN2 в возрасте до двух лет, включая нежелательные явления, связанные с устройством, и осложнения при рутинном использовании. [4] Кроме того, долгосрочное исследование безопасности будет оценивать пациентов с CLN2, получавших церлипоназу альфа, в течение как минимум десяти лет. [4]

Заявка на церлипоназу альфа получила статус приоритетного рассмотрения , статус прорывной терапии , статус орфанного препарата и ваучер на приоритетное рассмотрение для редкого детского заболевания. [4] FDA предоставило одобрение на препарат Бринейра компании BioMarin Pharmaceutical Inc. [4]

Структура и биомолекулярный механизм

Молекулы маннозо-6-фосфата добавляются к олигосахаридам на аминокислотных остатках церлипоназы альфа для направления фермента в лизосому путем связывания с рецепторами маннозо-6-фосфата.

Церлипоназа альфа представляет собой молекулу массой приблизительно 59 кДа, состоящую из 544 аминокислотных остатков в форме профермента, тогда как активированный зрелый фермент содержит только 368 остатков. Пять из этих остатков имеют N-связанные сайты гликозилирования. [16] Эти пять остатков имеют дополнительные последовательности нацеливания маннозо-6-фосфата (M6P), которые функционируют для нацеливания ферментов на лизосому . Когда профермент церлипоназы альфа достигает целевых нейронов во время введения, он связывает рецепторы маннозо-6-фосфата на поверхности клетки, чтобы вызвать образование везикул вокруг комплекса рецептор-профермент. [17] [18] Более нейтральный pH цитозоля способствует связыванию последовательностей нацеливания M6P профермента с их рецепторами. После попадания в клетку везикула комплекса рецептор-профермент транспортируется в лизосому, где более низкий pH способствует как диссоциации профермента от рецептора, так и активации профермента в его активную каталитическую форму посредством расщепления последовательности профермента. [17] [19]

Подобно природному TPP1, церлипоназа альфа функционирует как сериновая протеаза , расщепляя N-концевые трипептиды из широкого спектра белковых субстратов. Фермент использует активный центр каталитической триады, состоящий из трех аминокислот: аспарагиновой кислоты , глутаминовой кислоты и серина . Серин функционирует как аминокислота, которая выполняет нуклеофильную атаку во время пинг-понговой каталитической активности сериновой протеазы. [20] Продуктами этой реакции являются трипептид и оставшаяся длина белкового субстрата с новым N-концом, который может быть снова расщеплен. При заболевании CLN2 TPP1 дефицитен или вообще не производится, что означает, что белки не могут расщепляться в лизосоме и накапливаются, что приводит к повреждению нервов. Как белок, церлипоназа альфа расщепляется путем протеолиза . [16] Поэтому церлипоназа альфа вводится повторно для поддержания достаточных уровней рекомбинантного фермента TPP1 вместо дефицитной формы для разрушения белков и предотвращения дальнейшего накопления. Церлипоназа альфа — это лечение, которое может потенциально замедлить прогрессирование заболевания, но не излечивает само заболевание. [17]

Ссылки

  1. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Brineura". Health Canada . 23 октября 2014 г. Получено 29 мая 2022 г.
  2. ^ «Обзор лекарственных средств и медицинских приборов 2018: помощь в поддержании и улучшении здоровья». Министерство здравоохранения Канады . 14 октября 2020 г. Получено 17 апреля 2024 г.
  3. ^ ab Markham A (июль 2017 г.). «Церлипоназа альфа: первое глобальное одобрение». Drugs . 77 (11): 1247–1249. doi :10.1007/s40265-017-0771-8. PMID  28589525. S2CID  25845031.
  4. ^ abcdefghijklmn "FDA одобряет первое лечение формы болезни Баттена". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 27 апреля 2017 г. Архивировано из оригинала 10 декабря 2019 г. Получено 9 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  5. ^ New Drug Therapy Approvals 2017 (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (Отчет). Январь 2018 г. Получено 16 сентября 2020 г.
  6. ^ Mole SE, Cotman SL (октябрь 2015 г.). "Генетика нейрональных цероидных липофусцинозов (болезнь Баттена)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа заболеваний . Текущие исследования нейрональных цероидных липофусцинозов (болезнь Баттена). 1852 (10 Pt B): 2237–41. doi :10.1016/j.bbadis.2015.05.011. PMC 4567481. PMID  26026925 . 
  7. ^ Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK и др. (сентябрь 1997 г.). «Связь мутаций в лизосомальном белке с классическим позднедетским нейрональным цероидным липофусцинозом». Science . 277 (5333): 1802–5. doi :10.1126/science.277.5333.1802. PMID  9295267.
  8. ^ Gardner E, Bailey M, Schulz A, Aristorena M, Miller N, Mole SE (ноябрь 2019 г.). «Обновление мутации: обзор вариантов гена TPP1, связанных с нейрональным цероидным липофусцинозом CLN2». Human Mutation . 40 (11): 1924–1938. doi :10.1002/humu.23860. PMC 6851559 . PMID  31283065. 
  9. ^ "Церлипоназа альфа (Бринейра) – Цероидный липофусциноз 2 (заболевание CLN2)". Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Архивировано из оригинала 13 июля 2021 г. Получено 2 декабря 2019 г.
  10. ^ Mole SE, Anderson G, Band HA, Berkovic SF, Cooper JD, Kleine Holthaus SM и др. (январь 2019 г.). «Клинические проблемы и будущие терапевтические подходы к нейрональному цероидному липофусцинозу». The Lancet. Neurology . 18 (1): 107–116. doi :10.1016/S1474-4422(18)30368-5. PMID  30470609. S2CID  53711337.
  11. ^ "Европейская комиссия одобрила препарат Брінейра (церлипоназа альфа), первое лечение заболевания CLN2, формы болезни Баттена и крайне редкого заболевания мозга у детей". BioMarin. 1 июня 2017 г. Архивировано из оригинала 10 августа 2017 г. Получено 23 июля 2017 г.
  12. ^ "Документ консультации по оценке: Церлипоназа альфа для лечения нейронального цероидного липофусциноза типа 2". NICE . Получено 9 августа 2018 г. .
  13. ^ McKee S (13 февраля 2018 г.). «NICE считает терапию болезни Баттена слишком дорогостоящей для использования NHS». Pharma Times . Получено 9 августа 2018 г.
  14. ^ "FDA одобряет препарат от болезни Баттена компании BioMarin. Стоимость в год составляет 702 000 долларов США". ChemDiv . 1 мая 2017 г. Получено 2 декабря 2019 г.
  15. ^ abcde "Drug Trials Snapshot: Brineura". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 25 мая 2017 г. Архивировано из оригинала 10 декабря 2019 г. Получено 9 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  16. ^ ab "Brineura-cerliponase alfa kit". DailyMed . 18 декабря 2018 г. Получено 9 декабря 2019 г.
  17. ^ abc Johnson TB, Cain JT, White KA, Ramirez-Montealegre D, Pearce DA, Weimer JM (март 2019 г.). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: текущие методы лечения и будущие перспективы». Nature Reviews. Неврология . 15 (3): 161–178. doi :10.1038/s41582-019-0138-8. PMC 6681450. PMID  30783219 . 
  18. ^ Мукерджи АБ, Аппу АП, Садхухан Т, Кейси С, Мондал А, Чжан З и др. (январь 2019 г.). «Возникающие новые роли лизосомных и нейрональных цероидных липофусцинозов». Молекулярная нейродегенерация . 14 (1): 4. doi : 10.1186/s13024-018-0300-6 . PMC 6335712. PMID  30651094 . 
  19. ^ Kohlschütter A, Schulz A, Bartsch U, Storch S (апрель 2019 г.). «Текущие и новые стратегии лечения нейрональных цероидных липофусцинозов». CNS Drugs . 33 (4): 315–325. doi :10.1007/s40263-019-00620-8. PMC 6440934 . PMID  30877620. 
  20. ^ Guhaniyogi J, Sohar I, Das K, Stock AM, Lobel P (февраль 2009 г.). «Кристаллическая структура и путь аутоактивации прекурсорной формы человеческой трипептидилпептидазы 1, фермента, дефицитного при позднем инфантильном цероидном липофусцинозе». Журнал биологической химии . 284 (6): 3985–97. doi : 10.1074/jbc.M806943200 . PMC 2635056. PMID  19038967 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Церлипоназа_альфа&oldid=1234615354"