Толл-подобный рецептор 2
Рецептор клеточной поверхности, обнаруженный у людей

ТЛР2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTLR2 , CD282, TIL4, толл-подобный рецептор 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 603028; МГИ : 1346060; гомологен : 20695; Генные карты : TLR2; OMA :TLR2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

7097

24088

Ансамбль

ENSG00000137462

ENSMUSG00000027995

UniProt

О60603

Q9QUN7

РефСек (мРНК)

NM_011905

RefSeq (белок)

NP_036035

Местоположение (UCSC)Хр 4: 153,68 – 153,71 МбХр 3: 83,74 – 83,75 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Toll-подобный рецептор 2, также известный как TLR2, представляет собой белок , который у людей кодируется геном TLR2 . [5] TLR2 также обозначается как CD282 ( кластер дифференциации 282). TLR2 является одним из toll-подобных рецепторов и играет роль в иммунной системе . TLR2 представляет собой мембранный белок , рецептор, который экспрессируется на поверхности определенных клеток и распознает чужеродные вещества и передает соответствующие сигналы клеткам иммунной системы.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства толл-подобных рецепторов (TLR), которое играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR высококонсервативны от Drosophila до человека и имеют структурные и функциональные сходства. Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют выработку цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют различные паттерны экспрессии. Этот ген наиболее обильно экспрессируется в лейкоцитах периферической крови и опосредует реакцию хозяина на грамположительные бактерии [6] и дрожжи посредством стимуляции NF-κB . [7]

В кишечнике TLR2 регулирует экспрессию CYP1A1 [8] , который является ключевым ферментом в детоксикации канцерогенных полициклических ароматических углеводородов, таких как бензо(а)пирен [9] .

Фон

Иммунная система распознает чужеродные патогены и устраняет их. Это происходит в несколько фаз. На ранней фазе воспаления патогены распознаются антителами , которые уже присутствуют (врожденными или приобретенными в результате предшествующей инфекции; см. также перекрестную реактивность ). Компоненты иммунной системы (например, комплемент ) связываются с антителами и хранятся рядом, в резерве, чтобы отключить их посредством фагоцитоза клетками-мусорщиками (например, макрофагами ). Дендритные клетки также способны фагоцитировать, но не делают этого с целью прямого устранения патогена. Вместо этого они проникают в селезенку и лимфатические узлы , и каждый из них представляет там компоненты антигена , в результате чего образуются специфические антитела, которые распознают именно этот антиген.

Однако эти вновь сформированные антитела прибудут слишком поздно при острой инфекции, поэтому то, что мы считаем «иммунологией», составляет только вторую половину процесса. Поскольку эта фаза всегда начинается слишком поздно, чтобы играть существенную роль в процессе защиты, перед ней применяется более быстродействующий принцип, который встречается только в формах жизни, которые филогенетически более развиты.

Здесь в игру вступают рецепторы распознавания образов (PRR). Это рецепторы, которые распознают грубые, в первую очередь структурные особенности молекул, не присущие организму-хозяину. PRR включают, например, липиды с совершенно иной базовой химической структурой. Такие рецепторы напрямую связаны с клетками иммунной системы и вызывают немедленную активацию соответствующих им неспецифических иммунных клеток.

Ярким примером такого чужеродного лиганда является бактериальный эндотоксин . Когда эндотоксин попадает в кровоток, он активирует раннюю фазу ответа, что может привести к септическому шоку и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови .

Механизм

Как рецептор на поверхности мембраны, TLR2 распознает многие бактериальные , грибковые , вирусные и некоторые эндогенные вещества. В целом, это приводит к поглощению (интернализации, фагоцитозу ) связанных молекул эндосомами / фагосомами и клеточной активации; таким образом, такие элементы врожденного иммунитета, как макрофаги, ПМН и дендритные клетки, берут на себя функции неспецифической иммунной защиты, клетки B1a и MZ B образуют первые антитела, и в этом процессе начинается формирование специфических антител. Цитокины , участвующие в этом, включают фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и различные интерлейкины ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). До того, как TLR стали известны, несколько упомянутых веществ были классифицированы как модуляны. Из-за цитокинового паттерна, который больше соответствует T h 1 , в большинстве экспериментальных моделей наблюдается иммунное отклонение в этом направлении, вдали от характеристик T h 2. Конъюгаты разрабатываются в качестве вакцин или уже используются без априорных знаний.

Особенностью, впервые обнаруженной в 2006 году, является экспрессия TLR2 на Tregs (тип Т-клеток), которые испытывают как TCR -контролируемую пролиферацию , так и функциональную инактивацию. Это приводит к растормаживанию ранней фазы воспаления и образованию специфических антител. После снижения количества патогенов присутствует много патоген-специфических Tregs, которые теперь без сигнала TLR2 становятся активными и подавляют специфические и воспалительные иммунные реакции (см. также TNF-β , IL-10 ). Более старая литература, которая приписывает прямой иммуностимулирующий эффект через TLR2 данной молекуле, должна интерпретироваться в свете того факта, что используемые нокауты TLR2 обычно имеют очень мало Tregs.

Сообщается о функционально значимых полиморфизмах , которые вызывают функциональные нарушения и, таким образом, в целом, снижение показателей выживаемости, в частности при инфекциях/сепсисе, вызванных грамположительными бактериями.

Передача сигнала изображена под Toll-подобным рецептором .

Выражение

TLR2 экспрессируется на микроглии , шванновских клетках , моноцитах , макрофагах, дендритных клетках, полиморфноядерных лейкоцитах (ПМН или ПМЛ), В-клетках (B1a, MZ B, B2) и Т-клетках , включая Tregs ( CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки ). В некоторых случаях он встречается в гетеродимере (комбинированной молекуле), например, в паре с TLR-1 или TLR-6 . TLR2 также обнаруживается в эпителии дыхательных путей , легочных альвеолах , почечных канальцах и капсулах Боумена в почечных тельцах . TLR2 также экспрессируется эпителиальными клетками кишечника и подгруппами мононуклеарных клеток собственной пластинки в желудочно-кишечном тракте. [10] В коже он обнаруживается на кератиноцитах и ​​сальных железах ; Здесь индуцируется spc1 , что позволяет образовываться бактерицидному кожному салу .

Рак

Ген TLR2, как было отмечено, постепенно подавляется в неопластических кератиноцитах, положительных на вирус папилломы человека , полученных из пренеопластических поражений шейки матки на разных уровнях злокачественности. [11] По этой причине TLR2, вероятно, связан с опухолеобразованием и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования пренеопластических поражений шейки матки . [11]

Агонисты

Сообщается, что следующие лиганды являются агонистами толл-подобного рецептора 2:

АгонистОрганизм
Липотейхоевая кислотаГрамположительные бактерии
атипичный ЛПСЛептоспироз и Porphyromonas gingivalis
MALP-2 и MALP-404 ( липопротеины )Микоплазма
-Хламидофила пневмонии
ОспАBorrelia burgdorferi ( болезнь Лайма )
ПоринNeisseria meningitidis , Haemophilus influenzae
Смеси антигеновКутибактерии акне
LcrVИерсинии
ЛипоманнанМикобактерии : Микобактерии туберкулеза
Якорь GPITrypanosoma cruzi
ЛизофосфатидилсеринSchistosoma mansoni
Липофосфогликан (ЛПГ)Лейшмания большая
Гликофосфатидилинозитол (ГФИ)Plasmodium falciparum
Зимозан ( бета-глюкан ) [12] [13]Сахаромицеты cerevisiae
-Malassezia ( комменсальные дрожжи)
Смеси антигеновAspergillus fumigatus , Candida albicans
hsp60 , как переносчик пептидов и адъювант для презентации антигена-
Гликопротеин (гН/гЛ, гБ) [14]вирус простого герпеса
-вирус ветряной оспы
-Цитомегаловирус (ЦМВ)
ГемагглютининКорь
Активное гексозокоррелированное соединение (AHCC) [15]Шиитаке

Взаимодействия

Белково-белковые взаимодействия

Было показано, что TLR 2 взаимодействует с TLR 1 [16] и TOLLIP . [17] Было показано, что TLR2 может взаимодействовать с шипом и E-белком SARS-CoV-2. [18] Результатом этих взаимодействий может быть активация иммунной системы. [18]

Взаимодействие белок-лиганд

TLR2 находится на плазматической мембране, где он реагирует на содержащие липиды PAMP, такие как липотейхоевая кислота и ди- и триацилированные цистеинсодержащие липопептиды. Он делает это, образуя димерные комплексы либо с TLR 1 , либо с TLR6 на плазматической мембране. [19] Было показано взаимодействие TLR2 с малярийными гликофосфатидилинозитолами Plasmodium falciparum [20] , и была вычислительно предсказана подробная структура взаимодействий TLR–GPI. [21]

Полиморфизм генов

Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR2 [22], и для некоторых из них была зарегистрирована связь с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии. [23] Не было обнаружено никакой связи с возникновением тяжелой стафилококковой инфекции. [24] Более того, недавнее исследование сообщило о rs111200466, полиморфизме вставки/делеции промотора TLR2, как о прогностическом факторе прогрессирования заболевания ВИЧ-1. Авторы показали корреляцию полиморфизма с более быстрым прогрессированием до результата CD4+ < 200 клеток/мкл для носителей аллеля делеции. [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137462 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027995 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Rock FL, Hardiman G, Timans JC, Kastelein RA, Bazan JF (январь 1998). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (2): 588– 593. Bibcode : 1998PNAS...95..588R. doi : 10.1073 /pnas.95.2.588 . PMC 18464. PMID  9435236. 
  6. ^ Боррелло С., Николо С., Делогу Г., Пандольфи Ф., Риа Ф. (2011). «TLR2: перекресток между инфекциями и аутоиммунитетом?». Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 24 (3): 549–556 . doi : 10.1177/039463201102400301 . PMID  21978687.
  7. ^ "Ген Энтреза: TLR2".
  8. ^ Do KN, Fink LN, Jensen TE, Gautier L, Parlesak A (2012). "TLR2 контролирует детоксикацию кишечного канцерогена с помощью CYP1A1". PLOS ONE . 7 (3): e32309. Bibcode : 2012PLoSO...732309D. doi : 10.1371/journal.pone.0032309 . PMC 3307708. PMID  22442665 . 
  9. ^ Uno S, Dalton TP, Dragin N, Curran CP, Derkenne S, Miller ML и др. (апрель 2006 г.). «Пероральный бензо[a]пирен у мышей с нокаутом Cyp1: CYP1A1 важен для детоксикации, метаболизм CYP1B1 необходим для иммунного повреждения независимо от общей нагрузки на организм и скорости клиренса». Молекулярная фармакология . 69 (4): 1103– 1114. doi : 10.1124/mol.105.021501. PMID  16377763. S2CID  10834208.
  10. ^ Cario E (ноябрь 2008 г.). «Барьерно-защитная функция кишечного эпителиального Toll-подобного рецептора 2». Mucosal Immunology . 1 (Suppl 1): S62 – S66 . doi : 10.1038/mi.2008.47 . PMID  19079234.
  11. ^ ab Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R и др. (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании цервикальной неоплазии, выявленные с помощью микроматричного анализа цервикальных неопластических кератиноцитов». Журнал клеточной физиологии . 230 (4): 806– 812. doi : 10.1002/jcp.24808. hdl : 11392/2066612 . PMID  25205602. S2CID  24986454.
  12. ^ Sato M, Sano H, Iwaki D, Kudo K, Konishi M, Takahashi H и др. (июль 2003 г.). «Прямое связывание Toll-подобного рецептора 2 с зимозаном и вызванная зимозаном активация NF-kappa B и секреция TNF-альфа подавляются белком A сурфактанта легочного коллектора». Журнал иммунологии . 171 (1): 417– 425. doi :10.4049/jimmunol.171.1.417. PMID  12817025.
  13. ^ Диллон С., Агравал С., Банерджи К., Леттерио Дж., Деннинг Т.Л., Освальд-Рихтер К. и др. (апрель 2006 г.). «Дрожжевой зимозан, стимул для TLR2 и дектина-1, индуцирует регуляторные антигенпрезентирующие клетки и иммунологическую толерантность». Журнал клинических исследований . 116 (4): 916–928 . doi :10.1172/JCI27203. PMC 1401484. PMID  16543948 . 
  14. ^ Леони В., Джанни Т., Сальвиоли С., Кампаделли-Фьюме Дж. (июнь 2012 г.). «Гликопротеины вируса простого герпеса gH/gL и gB связывают Toll-подобный рецептор 2, а растворимого gH/gL достаточно для активации NF-κB». Журнал вирусологии . 86 (12): 6555–6562 . doi :10.1128/JVI.00295-12. ПМЦ 3393584 . ПМИД  22496225. 
  15. ^ Mallet JF, Graham É, Ritz BW, Homma K, Matar C (февраль 2016 г.). «Активное гексозо-коррелированное соединение (AHCC) стимулирует кишечный иммунный ответ у мышей BALB/c и в первичной культуре эпителиальных клеток кишечника с участием толл-подобных рецепторов TLR-2 и TLR-4». European Journal of Nutrition . 55 (1): 139– 146. doi :10.1007/s00394-015-0832-2. PMID  25596849. S2CID  24880929.
  16. ^ Takeuchi O, Sato S, Horiuchi T, Hoshino K, Takeda K, Dong Z и др. (Июль 2002 г.). «Передовая грань: роль Toll-подобного рецептора 1 в опосредовании иммунного ответа на микробные липопротеины». Журнал иммунологии . 169 (1): 10–14 . doi : 10.4049/jimmunol.169.1.10 . PMID  12077222.
  17. ^ Zhang G, Ghosh S (март 2002). «Отрицательная регуляция передачи сигналов, опосредованных толл-подобными рецепторами, с помощью Tollip». Журнал биологической химии . 277 (9): 7059–7065 . doi : 10.1074/jbc.M109537200 . PMID  11751856.
  18. ^ ab Yousefbeigi S, Marsusi F (ноябрь 2023 г.). «Структурное понимание взаимодействий ACE2 и иммунной активации SARS-CoV-2 и его вариантов: исследование in-silico ». Журнал биомолекулярной структуры и динамики : 1– 14. doi : 10.1080/07391102.2023.2283158. PMID  37982275. S2CID  265293631.
  19. ^ Botos I, Segal DM, Davies DR (апрель 2011 г.). «Структурная биология Toll-подобных рецепторов». Structure . 19 (4): 447– 459. doi :10.1016/j.str.2011.02.004. PMC 3075535. PMID 21481769  . 
  20. ^ Zhu J, Krishnegowda G, Li G, Gowda DC (июль 2011 г.). «Провоспалительные реакции гликозилфосфатидилинозитолов (GPI) Plasmodium falciparum в основном опосредуются через распознавание TLR2/TLR1». Experimental Parasitology . 128 (3): 205– 211. doi :10.1016/j.exppara.2011.03.010. PMC 3100359 . PMID  21439957. 
  21. ^ Durai P, Govindaraj RG, Choi S (декабрь 2013 г.). «Структура и динамическое поведение подсемейства Toll-подобных рецепторов 2, запускаемое малярийными гликозилфосфатидилинозитолами Plasmodium falciparum». Журнал FEBS . 280 (23): 6196– 6212. doi :10.1111/febs.12541. PMC 4163636. PMID  24090058 . 
  22. ^ Schröder NW, Schumann RR (март 2005). «Однонуклеотидные полиморфизмы Toll-подобных рецепторов и восприимчивость к инфекционным заболеваниям». The Lancet. Инфекционные заболевания . 5 (3): 156– 164. doi :10.1016/S1473-3099(05)01308-3. PMID  15766650.
  23. ^ Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, Weimann A, Rothbart A, Heim S, et al. (Февраль 2014). «Полиморфизмы генов толл-подобных рецепторов 2 и 4 связаны с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии». Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 93–110 . doi : 10.1177/0300060513504358 . PMID  24366499.
  24. ^ Moore CE, Segal S, Berendt AR, Hill AV, Day NP (ноябрь 2004 г.). «Отсутствие связи между полиморфизмами Toll-подобного рецептора 2 и восприимчивостью к тяжелому заболеванию, вызванному Staphylococcus aureus». Клиническая и диагностическая лабораторная иммунология . 11 (6): 1194– 1197. doi :10.1128/CDLI.11.6.1194-1197.2004. PMC 524778. PMID  15539529 . 
  25. ^ Laplana M, Bravo MJ, Fernández-Fuertes M, Ruiz-Garcia C, Alarcón-Martin E, Colmenero JD и др. (Ноябрь 2020 г.). «Делеция промотора Toll-подобного рецептора 2 от -196 до -174 влияет на уровень CD4 в ходе прогрессирования инфекции вируса иммунодефицита человека». Журнал инфекционных заболеваний . 222 (12): 2007–2011 . doi : 10.1093/infdis/jiaa327. hdl : 10459.1/69138 . PMID  32516401.

Дальнейшее чтение

  • Aderem A, Ulevitch RJ (август 2000 г.). «Toll-подобные рецепторы в индукции врожденного иммунного ответа». Nature . 406 (6797): 782– 787. Bibcode :2000Natur.406..782A. doi :10.1038/35021228. PMID  10963608. S2CID  4410405.
  • Ey B, Eyking A, Klepak M, Salzman NH, Göthert JR, Rünzi M и др. (июнь 2013 г.). «Потеря TLR2 ухудшает спонтанный колит при дефиците MDR1A через комменсально индуцированный пироптоз». Журнал иммунологии . 190 (11): 5676– 5688. doi :10.4049/jimmunol.1201592. PMC  3659955. PMID  23636052 .
  • Muzio M, Polentarutti N, Bosisio D, Manoj Kumar PP, Mantovani A (октябрь 2000 г.). «Семейство Toll-подобных рецепторов и сигнальный путь». Труды биохимического общества . 28 (5): 563– 566. doi :10.1042/bst0280563. PMID  11044375.
  • Hallman M, Rämet M, Ezekowitz RA (сентябрь 2001 г.). «Toll-подобные рецепторы как сенсоры патогенов». Pediatric Research . 50 (3): 315–321 . doi : 10.1203/00006450-200109000-00004 . PMID  11518816. S2CID  24420705.
  • Dziarski R , Gupta D (2001). «Роль MD-2 в опосредованном TLR2 и TLR4 распознавании грамотрицательных и грамположительных бактерий и активации генов хемокинов». Journal of Endotoxin Research . 6 (5): 401– 405. doi : 10.1177/09680519000060050101 . PMID  11521063.
  • Lien E, Ingalls RR (январь 2002 г.). «Toll-подобные рецепторы». Critical Care Medicine . 30 (1 Suppl): S1-11. doi :10.1097/00003246-200201001-00001. PMID  11782555.
  • Лоренц Э. (2007). «Экспрессия TLR2 и TLR4 во время бактериальных инфекций». Current Pharmaceutical Design . 12 (32): 4185– 4193. doi :10.2174/138161206778743547. PMID  17100621.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Toll-like_receptor_2&oldid=1268160280"