Паливизумаб
Фармацевтический препарат

Фармацевтическая смесь
Паливизумаб
Моноклональное антитело
ТипЦелое антитело
ИсточникОчеловеченный (от мыши )
ЦельБелок F вируса RSV
Клинические данные
Торговые наименованияСинагис
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса698034
Данные лицензии
Пути
введения		Внутримышечно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [2]
  • США : только ℞ [3]
  • ЕС : только по рецепту [4]
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Период полувыведения18-20 дней
Идентификаторы
Номер CAS
  • 188039-54-5 проверятьИ
DrugBank
  • DB00110 проверятьИ
ChemSpider
  • никто
УНИИ
  • DQ448MW7KS
КЕГГ
  • Д02737
ChEMBL
  • ChEMBL1201586 ☒Н
Химические и физические данные
ФормулаС 6470 Н 10056 Н 1700 О 2008 С 50
Молярная масса145 388 .51  г·моль −1
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Паливизумаб , продаваемый под торговой маркой Синагис , представляет собой моноклональное антитело, произведенное с помощью технологии рекомбинантной ДНК, используемое для профилактики тяжелых заболеваний, вызванных инфекциями респираторно-синцитиального вируса (РСВ). [2] [4] Препарат рекомендуется для младенцев с высоким риском РСВ из-за таких состояний, как недоношенность или другие медицинские проблемы, включая заболевания сердца или легких. [2] [4]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают лихорадку и сыпь . [2] [4]

Palivizumab — это гуманизированное моноклональное антитело (IgG), направленное против эпитопа в антигенном участке A белка F вируса RSV. В двух клинических испытаниях фазы III в педиатрической популяции паливизумаб снизил риск госпитализации из-за инфекции RSV на 55% и 45%. [5] Palivizumab вводится один раз в месяц посредством внутримышечной (IM) инъекции в течение всего сезона RSV, который, согласно прошлым тенденциям, начинается с середины сентября до середины ноября. [2] [6] [7]

Palivizumab воздействует на белок слияния RSV, [8] ингибируя его проникновение в клетку и тем самым предотвращая инфекцию. Palivizumab был одобрен для медицинского применения в 1998 году. [9]

Медицинское применение

Паливизумаб показан для профилактики серьезных заболеваний нижних дыхательных путей, требующих госпитализации, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) у детей с высоким риском заболевания РСВ: [2] [4] [10]

  • дети, родившиеся на 35 неделе беременности или раньше и в возрасте менее шести месяцев на момент начала сезона респираторно-синцитиальной вирусной инфекции; [4]
  • дети младше двух лет, которым в течение последних шести месяцев требовалось лечение бронхолегочной дисплазии ; [4]
  • дети младше двух лет с гемодинамически значимым врожденным пороком сердца. [4]

Американская академия педиатрии опубликовала рекомендации по использованию паливизумаба. Последние обновления этих рекомендаций основаны на новой информации относительно сезонности RSV, фармакокинетики паливизумаба, частоты госпитализаций с бронхиолитом , влияния гестационного возраста и других факторов риска на показатели госпитализации RSV, смертности детей, госпитализированных с инфекцией RSV, влияния профилактики на хрипы и резистентных к паливизумабу изолятов RSV. [11]

Профилактика РС-вирусной инфекции

Всем младенцам младше одного года, родившимся на сроке <29 недель (т. е. ≤28 недель, 6 дней) беременности, рекомендуется использовать паливизумаб. Младенцам младше одного года с бронхолегочной дисплазией (т. е. родившимся на сроке <32 недель беременности и нуждавшимся в дополнительном кислороде в течение первых 28 дней после рождения) и младенцам младше двух лет с бронхолегочной дисплазией , которым требуется медикаментозная терапия (например, дополнительный кислород, глюкокортикоиды , диуретики) в течение шести месяцев до предполагаемого сезона RSV, рекомендуется использовать паливизумаб в качестве профилактики. [11] Профилактический прием паливизумаба снижает количество инфекций RSV, уменьшает хрипы и может снизить частоту госпитализаций, связанных с RSV. [12] [13] Сообщается о небольшом количестве негативных побочных эффектов. [13] Неясно, эффективен и безопасен ли паливизумаб при других заболеваниях, которые повышают риск серьезных случаев РСВ, таких как дефицит иммунной системы. [13]

Поскольку риск РСВ снижается после первого года после рождения, применение паливизумаба у детей старше 12 месяцев, как правило, не рекомендуется, за исключением недоношенных детей, которым требуется дополнительный кислород, бронходилататорная терапия или стероидная терапия во время их второго сезона РСВ. [11]

Целевые группы профилактики РСВ

Решения относительно профилактического применения паливизумаба у детей из этих групп следует принимать в каждом конкретном случае. [11]

Лечение РСВ

Поскольку паливизумаб является пассивным антителом, он неэффективен при лечении инфекции RSV, и его применение не рекомендуется при этом показании. [11] Обзор Cochrane 2019 года (обновлен в 2023 году) не обнаружил различий между паливизумабом и плацебо в отношении результатов смертности, продолжительности пребывания в больнице и нежелательных явлений у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с RSV. [14] Потребуются более крупные РКИ, прежде чем паливизумаб можно будет рекомендовать в качестве варианта лечения. [15] Если у младенца есть инфекция RSV, несмотря на использование паливизумаба в сезон RSV, ежемесячные дозы паливизумаба могут быть прекращены на оставшуюся часть сезона RSV из-за низкого риска повторной госпитализации. [11] В настоящее время проводятся исследования с целью определения новых методов лечения RSV, а не только профилактики. [16]

Противопоказания

Противопоказания к применению паливизумаба включают реакции гиперчувствительности при воздействии паливизумаба. Сообщалось о серьезных случаях анафилаксии после воздействия паливизумаба. Признаки гиперчувствительности включают крапивницу, одышку, гипотонию и отсутствие реакции. Других противопоказаний к применению паливизумаба не сообщалось. [17] Необходимы дальнейшие исследования для определения наличия каких-либо лекарственных взаимодействий, поскольку на данный момент они не проводились.

Побочные эффекты

Применение паливизумаба может вызвать побочные эффекты, которые включают, но не ограничиваются: [18]

Некоторые более серьезные побочные эффекты включают в себя:

Фармакология

Фармакодинамика

Паливизумаб продемонстрировал значительно более высокую аффинность и эффективность в нейтрализации как подтипов А, так и В RSV по сравнению с RSV-IGIV. [19] Лечение 2,5 мг/кг паливизумаба привело к концентрации в сыворотке 25-30 мкг/мл у хлопковых крыс и снижению титров RSV на 99% в их легких. [20]

Механизм действия

Palivizumab — это моноклональное антитело, которое воздействует на гликопротеин слияния (F) на поверхности RSV и дезактивирует его. [21] Белок F — это мембранный белок, отвечающий за слияние вируса с его целевой клеткой, и он высококонсервативен среди подгрупп RSV. Дезактивация белка F предотвращает слияние вируса с мембраной его целевой клетки и предотвращает проникновение вируса в клетку-хозяина. [21] [22]

Фармакокинетика

Поглощение

Метаанализ 2008 года показал, что абсорбция паливизумаба была быстрее у детей по сравнению со взрослыми ( k a = 1,01/день против k a = 0,373/день). Внутримышечная биодоступность этого препарата составляет приблизительно 70% у здоровых молодых людей. [23] Текущая рекомендация по иммунопрофилактике RSV заключается в введении 5 доз паливизумаба по 15 мг/кг для поддержания концентрации в организме выше 40 мкг/мл. [24]

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 4,1 литра. [23]

Распродажа

Palivizumab имеет клиренс препарата (CL) приблизительно 198 мл/день. Период полувыведения этого препарата составляет приблизительно 20 дней, при этом три дозы поддерживают концентрацию в организме, которая будет сохраняться в течение всего сезона RSV (от 5 до 6 месяцев). Метаанализ 2008 года оценил клиренс в детской популяции, принимая во внимание созревание CL и массу тела, которая показала значительное снижение по сравнению со взрослыми. [23]

Общество и культура

Расходы

Palivizumab — относительно дорогой препарат, стоимость флакона 100 мг колеблется от 904 до 1866 долларов США. [25] Многочисленные исследования, проведенные как производителем, так и независимыми исследователями для определения экономической эффективности palivizumab, дали противоречивые результаты. Разнородность этих исследований затрудняет их сравнение. Учитывая, что нет единого мнения относительно экономической эффективности palivizumab, использование во многом зависит от места оказания помощи и индивидуальных факторов риска. [26] [21] [27]

Метаанализ 2013 года показал, что профилактика паливизумабом была доминирующей стратегией с коэффициентом прироста затрат и эффективности в размере 2 526 203 долл. США за год жизни с поправкой на качество (QALY). Он также показал коэффициент прироста затрат и эффективности для недоношенных детей между 5 188 и 791 265 долл. США за QALY с точки зрения плательщика. [28] Однако, как уже говорилось ранее, экономическая эффективность паливизумаба не определена, и этот метаанализ является лишь одним примером того, как общество может получить выгоду от профилактики паливизумабом.

История

Бремя болезни RSV у младенцев и его глобальная распространенность побудили попытки разработки вакцины. По состоянию на 2019 год не было одобренной вакцины для профилактики RSV. [29] Вакцина RSV, инактивированная формалином (FIRSV), была изучена в 1960-х годах. У иммунизированных детей, которые подверглись воздействию вируса в обществе, развилась усиленная форма заболевания RSV, представленная хрипами , лихорадкой и бронхопневмонией . Эта усиленная форма заболевания привела к 80% госпитализации среди реципиентов FIRSV по сравнению с 5% в контрольной группе. Кроме того, среди реципиентов вакцины произошло 2 смертельных случая при повторном инфицировании в последующие годы. [30] Последующие попытки разработать ослабленную живую вирусную вакцину с оптимальным иммунным ответом и минимальной реактогенностью оказались безуспешными. [31] Дальнейшие исследования на животных показали, что внутривенно вводимый иммуноглобулин с высокой активностью нейтрализации RSV может защитить от инфекции RSV. [32] В 1995 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило использование RespiGam (RSV-IGIV) для профилактики серьезной инфекции нижних дыхательных путей, вызванной RSV, у детей младше 24 месяцев с бронхолегочной дисплазией или с историей преждевременных родов . [33] Успех RSV-IGIV продемонстрировал эффективность в иммунопрофилактике и побудил исследования в области дальнейших технологий. Таким образом, Palivizumab был разработан как антитело, которое оказалось в пятьдесят раз более мощным, чем его предшественник. Это антитело широко использовалось для RSV с 1998 года, когда оно было одобрено. [34]

Palivizumab, первоначально известный как MEDI-493, был разработан как средство иммунопрофилактики RSV, которое было проще в применении и более эффективным, чем современные средства того времени (1990-е годы). [34] Он был разработан в течение 10 лет компанией MedImmune Inc. путем объединения человеческой и мышиной ДНК. [35] В частности, выработка антител стимулировалась в мышиной модели после иммунизации RSV. В-клетки, продуцирующие антитела, были выделены из селезенки мыши и слиты с линиями клеток миеломы мыши. Затем антитела были гуманизированы путем клонирования и секвенирования ДНК как из тяжелой, так и из легкой цепей моноклонального антитела. В целом, моноклональное антитело на 95% похоже на другие человеческие антитела, а остальные 5% имеют ДНК-источники от исходной мыши. [20]

Ссылки

  1. ^ https://www.tga.gov.au/resources/artg/231139 [ пустой URL ]
  2. ^ abcdef "Synagis 100 мг/мл раствор для инъекций - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 12 августа 2020 г. . Получено 20 августа 2020 г. .
  3. ^ "Synagis-palivizumab injection, solution". DailyMed . 12 мая 2017 г. Получено 20 августа 2020 г.
  4. ^ abcdefgh "Синагис ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 20 августа 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ «Проспективное исследование использования паливизумаба (Synagis®) у детей из группы высокого риска в Германии». ClinicalTrials.gov . 2021.
  6. ^ Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ (декабрь 2013 г.). «Респираторно-синцитиальный вирус — всеобъемлющий обзор». Clinical Reviews in Allergy & Immunology . 45 (3): 331–379. doi :10.1007/s12016-013-8368-9. PMC 7090643. PMID  23575961 . 
  7. ^ CDC (2020-12-18). "Тенденции и наблюдение за RSV в США". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Получено 2021-08-10 .
  8. ^ Левинсон В. (2004). Медицинская микробиология и иммунология (8-е изд.). Ланге. стр. 430. ISBN 9780071431996.
  9. ^ Лонг СС, Пикеринг ЛК, Пробер КГ (2012). Принципы и практика детских инфекционных заболеваний. Elsevier Health Sciences. стр. 1502. ISBN 978-1437727029.
  10. ^ Сантос да Силва Г.Н., Монти Атик Д., Антунес Фернандес Х.Л., де Фрейтас ду Насименту Д., Фазоло Т., Дуарте де Соуза AP и др. (июль 2018 г.). «Синтез трех серий тритерпенов и их активность против респираторно-синцитиального вируса». Архив фармации . 351 (8): e1800108. дои : 10.1002/ardp.201800108. hdl : 10923/21468 . PMID  29999539. S2CID  51621538.
  11. ^ abcdefg Brady MT, Byington CL, Davies HD, Edwards KM, Jackson MA, Maldonado YA и др. (Комитет Американской академии педиатрии по инфекционным заболеваниям; Комитет по рекомендациям Американской академии педиатрии по бронхиолиту.) (август 2014 г.). «Обновленное руководство по профилактике паливизумабом среди младенцев и детей младшего возраста с повышенным риском госпитализации из-за респираторно-синцитиальной вирусной инфекции». Pediatrics . 134 (2): 415–420. doi : 10.1542/peds.2014-1665 . PMID  25070315.
  12. ^ Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, Rueda JD, Bacic Vrca V, Barsic B (апрель 2013 г.). «Моноклональное антитело для снижения риска респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей». База данных систематических обзоров Cochrane (4): CD006602. doi :10.1002/14651858.cd006602.pub4. PMID  23633336.
  13. ^ abc Garegnani L, Styrmisdóttir L, Roson Rodriguez P, Escobar Liquitay CM, Esteban I, Franco JV и др. (Кокрейновская группа по острым респираторным инфекциям) (ноябрь 2021 г.). «Паливизумаб для профилактики тяжелой респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2021 (11): CD013757. doi : 10.1002 /14651858.CD013757.pub2. PMC 8594174. PMID  34783356. 
  14. ^ Сандерс SL, Агван С, Хассан М, Бонт Л.Дж., Венекамп РП (октябрь 2023 г.). «Лечение иммуноглобулином госпитализированных младенцев и детей младшего возраста с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2023 (10): CD009417. doi :10.1002/14651858.CD009417.pub3. PMC 10591280. PMID  37870128 . 
  15. ^ Hu J, Robinson JL (ноябрь 2010 г.). «Лечение респираторно-синцитиального вируса паливизумабом: систематический обзор». World Journal of Pediatrics . 6 (4): 296–300. doi :10.1007/s12519-010-0230-z. PMID  21080142. S2CID  22504710.
  16. ^ Ferla S, Manganaro R, Benato S, Paulissen J, Neyts J, Jochmans D и др. (апрель 2020 г.). «Рациональные модификации, синтез и биологическая оценка новых потенциальных противовирусных препаратов для RSV, предназначенных для воздействия на белок M2-1» (PDF) . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 28 (8): 115401. doi :10.1016/j.bmc.2020.115401. PMID  32143992. S2CID  212622222.
  17. ^ «Лекарства@FDA: одобренные FDA препараты». www.accessdata.fda.gov . Получено 28 июля 2021 г. .
  18. ^ "Инъекция паливизумаба". Информация о препарате MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Получено 30 января 2016 г.
  19. ^ Wu H, Pfarr DS, Losonsky GA, Kiener PA (2008). «Иммунопрофилактика инфекции RSV: переход от RSV-IGIV к Palivizumab и Motavizumab». Терапия антителами человека при вирусных заболеваниях . Текущие темы в микробиологии и иммунологии. Том 317. С. 103–123. doi :10.1007/978-3-540-72146-8_4. ISBN 978-3-540-72144-4. PMID  17990791.
  20. ^ ab Resch B (сентябрь 2017 г.). «Обзор продукта моноклонального антитела паливизумаб для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 13 (9): 2138–2149. doi :10.1080/21645515.2017.1337614. PMC 5612471. PMID  28605249 . 
  21. ^ abc Resch B (сентябрь 2017 г.). «Обзор продукта на моноклональное антитело паливизумаб для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции». Вакцины и иммунотерапия для человека . 13 (9): 2138–2149. doi :10.1080/21645515.2017.1337614. PMC 5612471. PMID  28605249 . 
  22. ^ McLellan JS, Ray WC, Peeples ME (2013). "Структура и функция поверхностных гликопротеинов респираторно-синцитиального вируса". Проблемы и возможности вакцин против респираторно-синцитиального вируса . Текущие темы в микробиологии и иммунологии. Том 372. С. 83–104. doi :10.1007/978-3-642-38919-1_4. ISBN 978-3-642-38918-4. PMC  4211642 . PMID  24362685.
  23. ^ abc Robbie GJ, Zhao L, Mondick J, Losonsky G, Roskos LK (сентябрь 2012 г.). «Популяционная фармакокинетика паливизумаба, гуманизированного моноклонального антитела против респираторно-синцитиального вируса, у взрослых и детей». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (9): 4927–4936. doi :10.1128/AAC.06446-11. PMC 3421858 . PMID  22802243. 
  24. ^ Reuter SE, Evans AM, Ward MB (январь 2019 г.). «Снижение требований к дозе паливизумаба посредством рационального проектирования схемы дозирования». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 8 (1): 26–33. doi :10.1002/psp4.12364. PMC 6363066. PMID 30426719  . 
  25. ^ Mac S, Sumner A, Duchesne-Belanger S, Stirling R, Tunis M, Sander B (май 2019 г.). «Экономическая эффективность паливизумаба при респираторно-синцитиальном вирусе: систематический обзор». Педиатрия . 143 (5): e20184064. doi : 10.1542/peds.2018-4064 . PMID  31040196.
  26. ^ Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, Rueda JD, Bacic Vrca V, Barsic B (апрель 2013 г.). «Моноклональное антитело для снижения риска респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей». База данных систематических обзоров Cochrane (4): CD006602. doi :10.1002/14651858.cd006602.pub4. PMID  23633336.
  27. ^ Barr R, Green CA, Sande CJ, Drysdale SB (2019-07-29). «Респираторно-синцитиальный вирус: диагностика, профилактика и лечение». Therapeutic Advances in Infectious Disease . 6 : 2049936119865798. doi : 10.1177/2049936119865798. PMC 6664627. PMID  31384456 . 
  28. ^ Mac S, Sumner A, Duchesne-Belanger S, Stirling R, Tunis M, Sander B (май 2019 г.). «Экономическая эффективность паливизумаба при респираторно-синцитиальном вирусе: систематический обзор». Педиатрия . 143 (5): e20184064. doi : 10.1542/peds.2018-4064 . PMID  31040196.
  29. ^ Шафик М., Захур МА, Аршад МИ, Аслам Б., Сиддик АБ, Расул АХ и др. (2019-10-30). «Препятствия в разработке вакцины против респираторно-синцитиального вируса». В Resch B (ред.). Бремя респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у молодых людей . IntechOpen. doi : 10.5772/intechopen.87126 . ISBN 978-1-78984-642-3. Получено 2021-08-03 .
  30. ^ Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, Pyles G, Chanock RM, Jensen K и др. (апрель 1969 г.). «Респираторно-синцитиальная вирусная болезнь у младенцев, несмотря на предшествующее введение антигенной инактивированной вакцины». American Journal of Epidemiology . 89 (4): 422–434. doi :10.1093/oxfordjournals.aje.a120955. PMID  4305198.
  31. ^ Karron RA, Buchholz UJ, Collins PL (2013). "Живые ослабленные вакцины на основе респираторно-синцитиального вируса". В Anderson L, Graham BS (ред.). Проблемы и возможности вакцин на основе респираторно-синцитиального вируса . Текущие темы в микробиологии и иммунологии. Т. 372. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 259–284. doi :10.1007/978-3-642-38919-1_13. ISBN 978-3-642-38918-4. PMC  4794267 . PMID  24362694.
  32. ^ Boukhvalova MS, Yim KC, Blanco J (2018-01-01). "Модель хлопковой крысы для тестирования вакцин и противовирусных препаратов против респираторно-синцитиального вируса". Antiviral Chemistry & Chemotherapy . 26 : 2040206618770518. doi : 10.1177/2040206618770518. PMC 5987903. PMID  29768937 . 
  33. ^ Pollack P, Groothuis JR (сентябрь 2002 г.). «Разработка и использование паливизумаба (Синагис): пассивного иммунопрофилактического средства для RSV». Журнал инфекций и химиотерапии . 8 (3): 201–206. doi :10.1007/s10156-002-0178-6. PMID  12373481. S2CID  39331984.
  34. ^ ab Dessain SK (2021). Терапия вирусных заболеваний человеческими антителами. Берлин: Springer Verlag. ISBN 978-3-540-72146-8. OCLC  209988317.
  35. ^ Джонсон С., Оливер К., Принс ГА, Хемминг В.Г., Пфарр Д.С., Ванг С.С. и др. (ноябрь 1997 г.). «Разработка гуманизированного моноклонального антитела (MEDI-493) с мощной активностью in vitro и in vivo против респираторно-синцитиального вируса». Журнал инфекционных заболеваний . 176 (5): 1215–1224. doi : 10.1086/514115 . PMID  9359721.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Palivizumab&oldid=1253768739"