Сьюзен Бэнд Хорвиц

Сьюзан Бэнд Хорвиц — американский биохимик и профессор Медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна ^{[1] [2]} , где она занимает кафедру Фалькенштейна по исследованию рака, а также является сопредседателем кафедры молекулярной фармакологии.

Хорвиц является пионером в изучении механизмов действия химиотерапевтических препаратов, включая камптотецин , эпиподофиллотоксины , блеомицин и таксол . Работа Хорвиц по таксолу, в частности, принесла ей международное признание. Хорвиц обнаружила, что таксол связывается с микротрубочками, что приводит к остановке клеточного цикла в метафазе . ^[1] Ее работа проложила путь к использованию таксола и других агентов, связывающих микротрубочки, в качестве химиотерапевтических средств. Таксол по-прежнему широко используется сегодня как средство для лечения рака яичников, молочной железы и легких. ^[3] Однако, поскольку таксол в дефиците, Хорвиц руководит исследованиями в своей лаборатории для выявления аналогичных методов лечения в натуральных продуктах .

Сьюзан Бэнд Хорвиц родилась в Кембридже, штат Массачусетс, в 1937 году. ^[3] Она провела свое детство в районе Бостона и посещала Бостонскую государственную среднюю школу. ^[1] Она поступила в колледж Брин-Мор для обучения на бакалавриате и окончила его со степенью по биологии в 1958 году. [ ^3] Впоследствии Сьюзан продолжила обучение, чтобы получить докторскую степень по биохимии в Университете Брандейса . Именно здесь она изучала активность ферментов и кинетику ферментов под руководством Натана О. Каплана. В частности, она сосредоточилась на гекситолдегидрогеназах из нескольких бактерий, включая Bacillus subtilis и Aerobacta aerogenes . ^[3] После завершения своей программы докторантуры ее следующим начинанием стала кафедра фармакологии в качестве постдокторанта в Медицинской школе Университета Тафтса под руководством Роя Кислюка. Здесь она изучала бактериальные анализы, чтобы исследовать антифолатные качества, присутствующие в новых соединениях. ^[3] Она начала преподавать фармакологию студентам-стоматологам в Тафтсе. В 1965 году Сьюзан и ее семья переехали в Джорджию, где она приняла должность на кафедре фармакологии в Медицинской школе Университета Эмори. В 1967 году она снова переехала на север, на этот раз в Нью-Йорк, где устроилась на работу в качестве научного сотрудника под руководством Артура Гроллмана в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. ^[3] С тех пор она работает в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. В 1970 году она перешла на постоянную работу в качестве доцента на кафедре фармакологии. С 2002 по 2003 год ^{[1] [2]} она была президентом Американской ассоциации исследований рака. Она является членом нескольких различных организаций, включая Национальную академию наук, Институт медицины Национальных академий, Американскую академию искусств и наук и Американское философское общество. ^{[1] [2]} На протяжении всей карьеры Сьюзан она была опубликована более 250 раз. ^[4]

Хорвиц работала над несколькими противоопухолевыми препаратами в своей лаборатории, которые подавляли клеточный цикл путем связывания с ДНК . Однажды в 1977 году с ней связались из Национального института рака (NCI) и спросили, не будет ли она заинтересована в работе над препаратом для них под названием «Таксол». Это был препарат, который был получен из тисового растения Taxus brevifolia . На тот момент была только одна опубликованная статья о препарате за 1971 год. Хорвиц с радостью согласилась на предложение и получила 10 миллиграммов препарата от NCI. Она планировала исследовать препарат со своим аспирантом Питером Шиффом в течение месяца. По окончании месяца они планировали решить, достаточно ли перспективен проект для продолжения. К концу месяца они были вложены в препарат из-за его выдающейся уникальности. Они обнаружили, что молекула действует, взаимодействуя с микротрубочками. Они провели анализы с молекулой, чтобы определить, какая фаза клеточного цикла была остановлена ​​ее механизмом действия. Остановка цикла, как оказалось, явно происходит во время митоза. Осознав это, они быстро обнаружили, что на тубулине находится сайт связывания для молекулы, что привело их к следующему открытию, что микротрубочки замораживались на месте, когда молекула была связана в этом сайте. Цитоскелет по сути застревал на месте, что служило для ингибирования любой деполимеризации . Их следующим шагом в процессе было определение того, где находился сайт связывания и как молекуле удавалось эффективно связываться. В этот момент Хорвиц привлек другого коллегу, Джорджа Орра, для помощи в работе. Они использовали аналоги фотоаффинности для определения предполагаемых областей взаимодействия между молекулой и тубулином. Получение этих аналогов было трудной задачей для команды; однако через некоторое время подходящие аналоги были синтезированы и успешно использованы в их исследованиях для определения областей взаимодействия между таксолом и ß-тубулином. Исследования электронной кристаллографии, проведенные другими учеными, включая Еву Ногалес и Кена Даунинга в лаборатории Лоуренса в Беркли в Калифорнии, подтвердили их первоначальные выводы, и после периода обширных исследований был официально обозначен участок связывания Таксола с ß-тубулином. Это революционное открытие положило начало поиску подобных молекул. Несмотря на то, что Таксол® в настоящее время является очень широко распространенным средством лечения онкологических больных, это очень гидрофобная молекула, и ее нельзя растворить в физиологическом растворе для введения пациентам. Вместо этого ее необходимо вводить пациентам в другом растворяющем веществе, называемом кремофором.. Это не идеальное вещество для инъекций в организм, и поэтому новые методы лечения, включающие комбинацию Таксола с различными частями других молекул, становятся все более обширной областью исследований. ^[1]

В поисках похожих молекул, связывающих микротубулин, ученые исследовали множество природных продуктов в океане, в частности губки. Потребовалось около 15 лет, прежде чем была найдена другая молекула с похожим механизмом. В последние годы обнаруженные молекулы имеют отличающиеся от таксола структуры, однако механизмы все еще остаются схожими. Одна из них называется дискодермолид . Доктор Хорвиц и ее команда интересовались не только местом связывания молекулы на микротрубочке, но и возможными аллостерическими эффектами, которые молекула может оказывать на другие части микротрубочки. Чтобы проверить эти эффекты, команда использовала процесс обмена водорода и дейтерия . Результаты показали, что на самом деле было несколько изменений, которые происходили вдоль микротрубочки отдельно от места связывания, когда молекула была связана. Они обнаружили, что нормальные белки, ассоциированные с микротрубочками , или MAP, не могли связываться с микротрубочками обычным образом. Когда дискодермолид и Таксол® были протестированы вместе, результаты показали, что они связываются в одном и том же месте на микротрубочках, однако связываются уникальными способами друг от друга. Это открыло новую дверь для команды, поскольку они решили попытаться создать гибридные молекулы, которые объединили бы активные части обеих этих молекул в одну супермолекулу. ^{[1] [3]}

Хорвиц получила множество наград за свою работу за эти годы. Эти награды и почести включают:

• Премия имени К. Честера Стока от Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга ^[2]
• Премия Фонда Уоррена Альперта от Гарвардской медицинской школы ^[2]
• Премия Bristol-Myers Squibb за выдающиеся достижения в исследовании рака ^[2]
• Почетная медаль Американского онкологического общества ^{[2] [4]}
• Премия AACR за достижения всей жизни в исследовании рака ^[2]
• Канадская международная премия имени Гэрднера (2019) ^[5]
• Премия Сент-Дьёрдьи за прогресс в исследованиях рака (2020 г.) ^[6]