Выжить
Белок млекопитающих
BIRC5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBIRC5 , API4, EPR-1, бакуловирусный повтор IAP, содержащий 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 603352; МГИ : 1203517; гомологен : 37450; GeneCards : BIRC5; OMA :BIRC5 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

332

11799

Ансамбль

ENSG00000089685

ENSMUSG00000017716

UniProt

О15392

О70201

RefSeq (мРНК)

НМ_001012270
НМ_001012271
НМ_001168

НМ_001012272
НМ_001012273
НМ_009689

RefSeq (белок)

НП_001012270
НП_001012271
НП_001159

NP_001012273
NP_033819

Местоположение (UCSC)Хр 17: 78.21 – 78.23 МбХр 11: 117,74 – 117,75 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Сурвивин , также называемый бакуловирусным ингибитором апоптоза, содержащим повторы 5 или BIRC5 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном BIRC5 . [ 5] [6]

Сурвивин является членом семейства ингибиторов апоптоза (IAP). Функция белка сурвивина заключается в ингибировании активации каспазы , что приводит к отрицательной регуляции апоптоза или запрограммированной гибели клеток . Это было показано путем нарушения путей индукции сурвивина, что приводит к увеличению апоптоза и уменьшению роста опухоли. Белок сурвивин сильно экспрессируется в большинстве человеческих опухолей и фетальных тканей, но полностью отсутствует в терминально дифференцированных клетках. [7] Эти данные предполагают, что сурвивин может стать новой мишенью для терапии рака, которая будет различать трансформированные и нормальные клетки. Экспрессия сурвивина также строго регулируется клеточным циклом и экспрессируется только в фазе G2-M. Известно, что сурвивин локализуется в митотическом веретене путем взаимодействия с тубулином во время митоза и может играть вспомогательную роль в регуляции митоза. Молекулярные механизмы регуляции сурвивина до сих пор не совсем понятны, но регуляция сурвивина, по-видимому, связана с белком p53 . Он также является прямым целевым геном пути Wnt и активируется бета-катенином . [8]

Семейство антиапоптотических белков IAP

Сурвивин является членом семейства антиапоптотических белков IAP . Показано, что его функции сохраняются в ходе эволюции, поскольку гомологи белка встречаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных . [9] Первые идентифицированные члены IAP были из бакуловирусных IAP, Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве механизма, способствующего эффективному циклу инфицирования и репликации в хозяине. [9] Позже были обнаружены еще пять человеческих IAP, которые включали XIAP , c-IAPl , C-IAP2 , NAIP и сурвивин. Сурвивин, как и другие, был обнаружен по его структурной гомологии с семейством белков IAP в человеческой В-клеточной лимфоме . Было показано, что человеческие IAP, XIAP, c-IAP1, C-IAP2 связываются с каспазой-3 и -7 , которые являются эффекторными каспазами в сигнальном пути апоптоза. [9] Однако неизвестно с абсолютной уверенностью, каким образом IAP ингибируют апоптоз механически на молекулярном уровне.

Общая черта, которая присутствует во всех IAP в присутствии BIR (повтор IAP бакуловируса, мотив из ~70 аминокислот) в одной-трех копиях. Тамм и др. показали , что нокаутирование BIR2 из XIAP было достаточным, чтобы вызвать потерю функции с точки зрения способности XIAP ингибировать каспазы. Это дает основание предположить, что именно в этих мотивах BIR содержится антиапоптотическая функция этих IAP. Один домен BIR сурвивина показывает похожую последовательность по сравнению с доменами BIR XIAP. [9]

Изоформы

Один ген сурвивина может давать начало четырем различным альтернативно сплайсированным транскриптам: [10]

  1. Сурвивин , имеющий структуру из трех интронов и четырех экзонов как у мышей, так и у людей.
  2. Survivin-2B , который имеет вставку альтернативного экзона 2.
  3. Survivin-Delta-Ex-3 , в котором удален экзон 3. Удаление экзона 3 приводит к сдвигу рамки, который генерирует уникальный карбоксильный конец с новой функцией. Эта новая функция может включать сигнал ядерной локализации. Более того, также генерируется сигнал митохондриальной локализации.
  4. Survivin-3B , который имеет вставку альтернативного экзона 3.

Структура

Структурной особенностью, общей для всех белков семейства IAP, является то, что все они содержат по крайней мере один домен бакуловирусного повтора IAP ( BIR ), характеризующийся консервативным мотивом Cys/His, координирующим цинк, в N-концевой половине белка. [11] [12]

Сурвивин отличается от других членов семейства IAP тем, что у него есть только один домен BIR. [11] [12] Мышиный и человеческий домен BIR сурвивина очень похожи структурно, за исключением двух различий, которые могут влиять на изменчивость функции. Человеческий сурвивин также содержит удлиненную С-концевую спираль, состоящую из 42 аминокислот. [11] [12] Сурвивин имеет массу 16,5 кДа и является самым маленьким членом семейства IAP. [11] [12] Рентгеновская кристаллография показала, что две молекулы человеческого сурвивина объединяются, образуя димер в форме галстука-бабочки через гидрофобный интерфейс. [11] [12] Этот интерфейс включает N-концевые остатки 6-10 непосредственно перед областью домена BIR и область из 10 остатков, соединяющую домен BIR с С-концевой спиралью. [11] [12] Структурная целостность определенной кристаллической структуры сурвивина вполне надежна, поскольку для получения изображений использовались физиологические условия.

Функция

Апоптоз

Апоптоз , процесс запрограммированной клеточной смерти, включает в себя сложные сигнальные пути и каскады молекулярных событий. Этот процесс необходим для правильного развития во время эмбрионального и фетального роста, когда происходит разрушение и реконструкция клеточных структур. Во взрослых организмах апоптоз необходим для поддержания дифференцированной ткани путем установления баланса между пролиферацией и клеточной смертью. Известно, что внутриклеточные протеазы, называемые каспазами, разрушают клеточное содержимое клетки путем протеолиза при активации пути смерти.

У клеток млекопитающих есть два основных пути, приводящих к апоптозу.

1. Внешний путь : инициируется внешними лигандами, связывающимися с рецепторами смерти на поверхности клетки. Примером этого является связывание фактора некроза опухоли-альфа ( ФНО-альфа ) с рецептором ФНО-альфа . Примером рецептора ФНО является Fas ( CD95 ), который рекрутирует активаторные каспазы, такие как каспаза-8, при связывании ФНО на поверхности клетки. Активация инициаторных каспаз затем инициирует каскад событий, который приводит к индукции эффекторных каспаз, которые функционируют при апоптозе. [9] [13]

2. Внутренний путь : этот путь инициируется внутриклеточными или экологическими стимулами. Он направлен на обнаружение неправильного функционирования митохондрий в клетке и, как следствие, активирует сигнальные пути для совершения самоубийства. Проницаемость мембраны митохондрий увеличивается, и определенные белки высвобождаются в цитоплазму, что облегчает активацию инициаторных каспаз. Конкретный белок, высвобождаемый из митохондрий, — это цитохром c . Затем цитохром c связывается с Apaf-1 в цитозоле и приводит к активации инициаторной каспазы-9. Активация инициаторных каспаз затем инициирует каскад событий, который приводит к индукции эффекторных каспаз, которые функционируют при апоптозе. [9] [13]

Одно семейство белков, называемых IAP, играет роль в регуляции клеточной смерти, ингибируя этот процесс. IAP, такие как сурвивин, ингибируют апоптоз, физически связываясь с каспазой и ингибируя ее надлежащую функцию. [9] Функция IAP эволюционно сохраняется, поскольку было показано, что гомологи IAP у дрозофилы необходимы для выживания клеток. [9]

В исследованиях было показано, что IAP оказывают регуляторное воздействие на деление клеток. Дрожжевые клетки с нокаутами определенных генов IAP не показали проблем, связанных с гибелью клеток, но показали дефекты в митозе, характеризующиеся неправильной сегрегацией хромосом или неудавшимся цитокинезом. [9]

Удаление определенных IAP, по-видимому, не оказывает глубокого влияния на путь клеточной смерти, поскольку существует избыточность функции многих IAP, которые существуют в клетке. [9] Однако предполагается, что они играют роль в поддержании антиапоптотической среды внутриклеточно. Изменение экспрессии определенных IAP показало увеличение спонтанной индукции клеточной смерти или повышенную чувствительность к стимулам смерти. [9]

Механизм действия

Ингибирование апоптоза, вызванного Bax и Fas

Тамм и др. показали, что сурвивин ингибирует как Bax , так и Fas -индуцированные апоптотические пути. [9] Эксперимент включал трансфекцию клеток HEK 293 плазмидой, кодирующей Bax, что привело к увеличению апоптоза (~7 раз), что было измерено с помощью окрашивания DAPI . [9] Затем они контрансфицировали клетки 293 плазмидой, кодирующей Bax, и плазмидами, кодирующими сурвивин. Они наблюдали, что клетки, трансфицированные вместе с сурвивином, показали значительное снижение апоптоза (~3 раза). Похожий результат был также получен для клеток, трансфицированных плазмидой, сверхэкспрессирующей Fas. Были проведены иммуноблоты , которые подтвердили, что сурвивин не ингибирует механизм предотвращения превращения белков Bax или Fas в полностью функциональные белки. [9] Следовательно, сурвивин должен действовать где-то ниже сигнального пути Bax или Fas, чтобы ингибировать апоптоз через эти пути. [9]

Взаимодействие с каспазой-3 и -7

В этой части эксперимента Тамм и др. трансфицировали 293 клетки сурвивином и лизировали их для получения клеточного лизата. Лизаты инкубировали с различными формами каспазы, а сурвивин иммунопреципитировали с антителом против сурвивина. Идея заключается в том, что если сурвивин физически связывается с каспазой, с которой он инкубируется, он будет ко-преципитироваться вместе с сурвивином, в то время как все остальное в лизате смывается. Затем иммунопреципитаты запускали на SDS-PAGE, а затем иммуноблотировали для обнаружения желаемой каспазы. Если интересующая каспаза была обнаружена, это означало, что она была связана с сурвивином на этапе иммунопреципитации, что подразумевает, что сурвивин и конкретная каспаза связались заранее. Активная каспаза-3 и -7 коиммунопреципитировалась с сурвивином. Неактивные проформы каспазы-3 и -7 не связываются с сурвивином. [9] Сурвивин также не связывается с активной каспазой-8. [9] Каспаза-3 и -7 являются эффекторными протеазами, тогда как каспаза-8 является инициирующей каспазой, которая находится выше по течению в апоптотическом пути. [9] Эти результаты демонстрируют способность сурвивина связываться с определенными каспазами in vitro , но не обязательно могут переноситься в реальные физиологические условия. Позднее исследование 2001 года подтвердило, что человеческий сурвивин прочно связывается с каспазой-3 и -7 при экспрессии в E. coli . [14]

Еще одно доказательство в поддержку идеи о том, что сурвивин блокирует апоптоз, напрямую ингибируя каспазы, было получено Таммом и др. 293 клетки были трансфицированы либо переэкспонированной плазмидой, кодирующей каспазу-3 или -7, либо сурвивином. Они показали, что сурвивин ингибировал процессинг этих двух каспаз в их активные формы. Хотя было показано, что сурвивин, как упоминалось выше, связывается только с активными формами этих каспаз, вполне вероятно, что в данном случае сурвивин ингибирует активные формы каспаз, возникающие в результате расщепления и активации большего количества его собственных проформ. Таким образом, сурвивин действует, возможно, предотвращая такой каскад расщепления и амплификации активации, что приводит к снижению апоптоза. [9]

Аналогичным образом, рассматривая митохондриальный путь апоптоза, цитохром c был временно экспрессирован в 293 клетках, чтобы изучить ингибирующее действие сурвивина на этот путь. Хотя подробности здесь не приводятся, было показано, что сурвивин также ингибирует цитохром c и активацию каспаз, вызванную каспазой-8. [9]

Регуляция цитокинеза

Хотя механизм, посредством которого сурвивин может регулировать митоз и цитокинез клеток , неизвестен, наблюдения за его локализацией во время митоза убедительно свидетельствуют о том, что он каким-то образом участвует в цитокинетическом процессе.

Пролиферирующие клетки Daoy помещали на покровное стекло, фиксировали и окрашивали флуоресцентными антителами на сурвивин и альфа-тубулин. Иммунофлуоресценция с использованием конфокальной микроскопии использовалась для изучения локализации сурвивина и тубулина во время клеточного цикла, чтобы найти любые закономерности экспрессии сурвивина. Сурвивин отсутствовал в интерфазе , но присутствовал в фазе G2 - M. [10]

На разных стадиях митоза можно увидеть, что сурвивин следует определенному шаблону локализации. В профазе и метафазе сурвивин в основном располагается в ядре. [10] Во время профазы, когда хроматин конденсируется так, что его можно увидеть под микроскопом, сурвивин начинает перемещаться к центромерам. [10] В прометафазе, когда ядерная мембрана диссоциирует и микротрубочки веретена пересекают ядерную область, сурвивин остается на месте в центромерах . [10] В метафазе, когда хромосомы выравниваются на средней пластине и с большим натяжением тянутся к любому полюсу прикреплениями кинетохоров , сурвивин затем связывается с кинетохорами. [10] В анафазе , когда происходит разделение хроматид, микротрубочки кинетохоров укорачиваются по мере того, как хромосомы движутся к полюсам веретена, и сурвивин также перемещается к средней пластине. [10] Таким образом, сурвивин накапливается в средней пластинке в телофазе. [10] Наконец, сурвивин локализуется в средней части тела в борозде деления. [10]

Взаимодействие и локализация в митохондриях

Было показано, что сурвивин может гетеродимеризоваться индивидуально с двумя вариантами сплайсинга Survivin-2B и survivin-deltaEx3. [10] Доказательства гетеродимеризации вариантов сплайсинга сурвивина с сурвивином были показаны в экспериментах по коиммунопреципитации после котрансфекции с соответствующими вариантами сурвивина с сурвивином. Чтобы определить локализацию экзогенно экспрессируемых сурвивина-2B и сурвивина-дельтаEx3, были созданы конструкции слияния белков с GFP и HcRed соответственно, а клетки Daoy были трансфицированы плазмидными конструкциями. Сурвивин также был помечен флуоресцентным белком. Слияние вариантов сурвивина с флуоресцентными молекулами позволяет легко определять местоположение клеток с помощью флуоресцентной микроскопии. Survivin-2B сам по себе локализуется как в ядерном, так и в цитоплазматическом компартментах, тогда как survivin-deltaEx3 локализуется только в ядре. [10] Однако локализация трех вариантов (survivin, Survivin-2B и survivin-deltaEx3) различается при совместной котрансфекции, а не по отдельности. [10]

Чтобы увидеть, какие субклеточные отсеки содержат комплексы вариантов сплайсинга сурвивина, были использованы флуоресцентные маркеры антител для различных органелл в клетке. Предполагается, что при флуоресцентной микроскопии, если конкретный комплекс сурвивина находится в этом конкретном отсеке клетки, можно было бы наблюдать перекрытие флуоресценции, испускаемой меченым комплексом сурвивина, а также меченым отсеком. Для различения отсека и сурвивина используется разная цветовая флуоресценция.

  • Эндоплазматический ретикулум и лизосомы : колокализация отсутствует
  • Митохондрии и аппарат Гольджи : сурвивин/сурвивин-2B и сурвивин/сурвивин-дельтаEx3 колокализуются

Для проверки этих наблюдений они фракционировали субклеточные компартменты и провели вестерн-блот-анализ, чтобы окончательно заявить, что комплексы сурвивина действительно локализовались в этих компартментах.

Роль в раке

Экспрессия в различных карциномах

Известно, что сурвивин экспрессируется во время развития плода и в большинстве типов опухолевых клеток, но редко присутствует в нормальных, незлокачественных взрослых клетках. [15] Тамм и др. показали, что сурвивин экспрессировался во всех 60 различных линиях опухолей человека, используемых в программе скрининга противораковых препаратов Национального института рака , с самыми высокими уровнями экспрессии в линиях рака груди и легких и самыми низкими уровнями в раке почек . [9] Знание относительных уровней экспрессии сурвивина в различных типах опухолей может оказаться полезным, поскольку терапию, связанную с сурвивином, можно назначать в зависимости от уровня экспрессии и зависимости типа опухоли от сурвивина для устойчивости к апоптозу.

Как онкоген

Сурвивин можно рассматривать как онкоген, поскольку его аномальная сверхэкспрессия в большинстве раковых клеток способствует их устойчивости к апоптотическим стимулам и химиотерапевтическим методам лечения, тем самым способствуя их дальнейшему выживанию.

Геномная нестабильность

Было обнаружено, что большинство видов рака у человека имеют приобретения и потери хромосом, которые могут быть вызваны хромосомной нестабильностью (CIN). Одной из причин CIN является инактивация генов, которые контролируют правильное разделение сестринских хроматид во время митоза. Чтобы лучше понять функцию сурвивина в регуляции митоза, ученые изучили область геномной нестабильности. Известно, что сурвивин ассоциируется с микротрубочками митотического веретена в начале митоза. [16]

В литературе было показано, что выключение сурвивина в раковых клетках нарушит формирование микротрубочек и приведет к полиплоидии , а также к массивному апоптозу. [16] Также было показано, что клетки с истощенным сурвивином выходят из митоза, не достигнув надлежащего выравнивания хромосом, а затем реформируют отдельные тетраплоидные ядра. [16] Дополнительные данные также свидетельствуют о том, что сурвивин необходим для поддержания митотической остановки при столкновении с проблемами митоза. [16] Приведенные выше данные подразумевают, что сурвивин играет важную регуляторную роль как в прогрессировании митоза, так и в поддержании митотической остановки. Это кажется странным, поскольку известно, что сурвивин сильно активируется в большинстве раковых клеток (которые обычно содержат характеристики нестабильности хромосом), и его функция заключается в том, что он способствует надлежащей регуляции митоза.

Регулирование по п.53

p53 подавляет экспрессию сурвивина на уровне транскрипции

Было показано, что дикий тип p53 подавляет экспрессию сурвивина на уровне мРНК. [17] Используя аденовирусный вектор для дикого типа p53, была трансфицирована линия клеток рака яичников человека 2774qw1 (которая экспрессирует мутантный p53). Уровни мРНК сурвивина были проанализированы с помощью количественной ПЦР в реальном времени ( ОТ-ПЦР ) и показали зависимую от времени понижающую регуляцию уровней мРНК сурвивина, когда клетки были инфицированы диким типом p53. [17] 3,6-кратное снижение уровня мРНК сурвивина наблюдалось через 16 часов после начала заражения и снижение в 6,7 раз через 24 часа после заражения. [17] Результаты вестерн-блоттинга показывают, что действительно p53 из аденовирусного вектора экспрессировался в клетках с использованием антитела, специфичного для p53. Экспрессия уровней p53, указывающая на его роль в подавлении сурвивина, показывает, что p53 начал экспрессироваться через 6 часов после заражения и достиг своего наивысшего уровня через 16–24 часа. [17] Для дальнейшего подтверждения того, что эндогенный дикий тип p53 действительно вызывает подавление экспрессии гена сурвивина, авторы индуцировали клетки A549 (клеточная линия рака легких человека с диким типом p53) и T47D (клеточная линия рака груди человека с мутантным p53) с помощью повреждающего ДНК агента адриамицина, чтобы вызвать физиологический апоптотический ответ p53 в этих раковых клетках и сравнить уровни сурвивина, измеренные для тех же клеток без индукции повреждения ДНК. Линия A549, которая изначально имеет функционирующий дикий тип p53, показала значительное снижение уровней сурвивина по сравнению с неиндуцированными клетками. [17] Этот же эффект не был замечен в клетках T47D, которые несут мутантный неактивный p53. [17]

Нормальная функция P53 заключается в регуляции генов, которые контролируют апоптоз. Поскольку сурвивин является известным ингибитором апоптоза, можно предположить, что подавление сурвивина p53 является одним из механизмов, посредством которого клетки могут подвергаться апоптозу при индукции апоптотическими стимулами или сигналами. Когда сурвивин сверхэкспрессируется в клеточных линиях, упомянутых в предыдущем абзаце, апоптотический ответ от повреждающего ДНК агента адриамицина снижался дозозависимым образом. [17] Это говорит о том, что подавление сурвивина p53 важно для того, чтобы опосредованный p53 апоптотический путь успешно приводил к апоптозу. Известно, что определяющей характеристикой большинства опухолей является сверхэкспрессия сурвивина и полная потеря дикого типа p53. [17] Доказательства, представленные Mirza et al. показывает, что существует связь между сурвивином и p53, которая, возможно, может объяснить критическое событие, способствующее прогрессированию рака.

p53 подавление экспрессии сурвивина

Чтобы увидеть, оказывает ли повторная экспрессия p53 в раковых клетках (которые потеряли экспрессию p53) подавляющее действие на промотор гена сурвивина, была создана конструкция репортера люциферазы. Изолированный промотор сурвивина был помещен выше репортерного гена люциферазы. В анализе репортера люциферазы, если промотор активен, ген люциферазы транскрибируется и транслируется в продукт, который испускает свет, который можно количественно измерить и, таким образом, представляет активность промотора. Эта конструкция была трансфицирована в раковые клетки, которые имели либо дикий тип, либо мутантный p53. Высокая активность люциферазы была измерена в клетках с мутантным p53, и значительно более низкие уровни люциферазы были измерены для клеток с диким типом p53. [17]

Трансфекция различных типов клеток диким типом p53 была связана с сильным подавлением промотора сурвивина. [17] Трансфекция мутантным p53 не показала сильного подавления промотора сурвивина. [17] Было подготовлено больше конструкций люциферазы с различной степенью делеции с 5'-конца области промотора сурвивина. В какой-то момент произошла делеция, из-за которой уровни сурвивина стали индифферентными к присутствию плазмиды сверхэкспрессии p53, что указывает на то, что существует определенная область, проксимальная к сайту начала транскрипции , которая необходима для подавления сурвивина p53. [17] Хотя было обнаружено, что два сайта связывания p53 расположены на промоторе гена сурвивина, анализ с использованием делеций и мутаций показал, что эти сайты не являются необходимыми для инактивации транскрипции. [17]

Вместо этого, наблюдается, что модификация хроматина внутри промотора может быть ответственна за транскрипционную репрессию гена сурвивина. Это объясняется ниже в разделе эпигенетической регуляции. [17]

Регуляция клеточного цикла

Показано, что сурвивин четко регулируется клеточным циклом, поскольку его экспрессия доминирует только в фазе G2/M. [13] Эта регуляция существует на уровне транскрипции, поскольку есть доказательства наличия боксов, зависящих от клеточного цикла/области гомологии генов клеточного цикла (CDE/CHR), расположенных в области промотора сурвивина. [13] Дополнительные доказательства в поддержку этого механизма регуляции включают доказательства того, что суривин полиубиквитинируется и разрушается протеасомами во время интерфазы клеточного цикла. [13] Более того, было показано, что сурвивин локализуется в компонентах митотического веретена во время метафазы и анафазы митоза. [13] Физическая связь между полимеризованным тубулином и сурвивином была также показана in vitro . [13] Также показано, что посттранскрипционная модификация сурвивина, включающая фосфорилирование Thr34, приводит к повышенной стабильности белка в фазе G2/M клеточного цикла. [13]

Из Mirza et al. известно, что подавление сурвивина p53 не является результатом какой-либо прогрессивной регуляции клеточного цикла. Тот же эксперимент Mirza et al. в отношении определения подавления сурвивина p53 на уровне транскрипции был повторен, но на этот раз для клеток, задержанных на разных стадиях клеточного цикла. Было показано, что, хотя p53 задерживает количество клеток в разной степени на разных фазах, измеренный уровень мРНК сурвивина и уровни белка были одинаковыми во всех образцах, трансфицированных p53 дикого типа. Это показывает, что p53 действует независимо от клеточного цикла, подавляя экспрессию сурвивина. [17]

Эпигенетическая и генетическая регуляция

Как отмечено в литературе, сурвивин оказывается сверхэкспрессированным во многих типах опухолей. Ученые не уверены в механизме, который вызывает эту аномальную сверхэкспрессию сурвивина; однако, p53 подавляется почти во всех видах рака, поэтому возникает соблазн предположить, что сверхэкспрессия сурвивина вызвана неактивностью p53. Вагнер и др. исследовали возможный молекулярный механизм, связанный с сверхэкспрессией сурвивина при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). В своих экспериментах они провели как эпигенетический, так и генетический анализ области промотора гена сурвивина у пациентов с ОМЛ и сравнили наблюдения с тем, что было замечено в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), которые, как было показано, не экспрессируют сурвивин. Предполагая, что молекулярный механизм повторной экспрессии сурвивина в раковых клетках находится на уровне транскрипции, авторы решили рассмотреть отдельные части промоторной области сурвивина, чтобы увидеть, что происходит в раковых клетках, чего не происходит в нормальных клетках, что вызывает такой высокий уровень экспрессии сурвивина. Что касается эпигенетического механизма регуляции гена сурвивина, авторы измерили статус метилирования промотора сурвивина, поскольку принято считать, что метилирование генов играет важную роль в канцерогенезе путем подавления определенных генов или наоборот. Авторы использовали специфичную для метилирования полимеразную цепную реакцию с методами бисульфитного секвенирования для измерения статуса метилирования промотора в ОМЛ и МНПК и обнаружили неметилированные промоторы сурвивина в обеих группах. [18] Этот результат показывает, что статус метилирования ДНК не является важным регулятором повторной экспрессии сурвивина во время лейкемогенеза. [18] Однако Де Карвальо и др. провели скрининг метилирования ДНК и определили, что метилирование ДНК IRAK3 играет ключевую роль в регуляции сурвивина при различных типах рака, [19] предполагая, что эпигенетические механизмы играют косвенную роль в аномальной сверхэкспрессии сурвивина. Что касается генетического анализа области промотора сурвивина, изолированная ДНК ОМЛ и МНПК была обработана бисульфитом, а последовательность области промотора сурвивина была амплифицирована с помощью ПЦР и секвенирована для поиска каких-либо конкретных генетических изменений в последовательности ДНК между двумя группами. Были идентифицированы три однонуклеотидных полиморфизма (SNP), и все они присутствовали как у пациентов с ОМЛ, так и у здоровых доноров. Этот результат предполагает, что возникновение этих SNP в области промотора гена сурвивина также, по-видимому, не имеет значения для экспрессии сурвивина. [18]Однако пока не исключено, что могут быть и другие возможные эпигенетические механизмы, которые могут отвечать за высокий уровень экспрессии сурвивина, наблюдаемый в раковых клетках, но не в нормальных клетках. Например, можно также рассмотреть профиль ацетилирования промотора сурвивина. Различные типы рака и тканей могут иметь небольшие или значительные различия в том, как экспрессия сурвивина регулируется в клетке, и, таким образом, статус метилирования или генетические различия в промоторе сурвивина могут быть разными в разных тканях. Таким образом, необходимо провести дальнейшие эксперименты по оценке эпигенетического и генетического профиля различных типов опухолей.

Как мишень для наркотиков

Экспрессия при раке как инструмент для терапии, направленной на рак

Известно, что сурвивин высоко экспрессируется в большинстве типов опухолевых клеток и отсутствует в нормальных клетках, что делает его хорошей мишенью для терапии рака. [20] [21] [22] [23] [24] Использование сверхактивного промотора сурвивина в большинстве типов раковых клеток позволяет доставлять терапевтические средства только в раковые клетки и удалять их из нормальных клеток. [25]

Малые интерферирующие РНК (siRNA) представляют собой синтетические антисмысловые олигонуклеотиды к мРНК интересующего гена, которые работают над подавлением экспрессии определенного гена путем его комплементарного связывания. siRNA, такие как LY2181308 , связанные с соответствующей мРНК, приводят к нарушению трансляции этого конкретного гена и, таким образом, отсутствию этого белка в клетке. Таким образом, использование siRNA имеет большой потенциал в качестве терапии для человека, поскольку оно может нацеливаться и подавлять экспрессию потенциально любого белка, который вы хотите. Проблема возникает, когда экспрессию siRNA в клетке невозможно контролировать, что позволяет ее конститутивной экспрессии вызывать токсичные побочные эффекты. Что касается практического лечения рака, необходимо либо доставлять siRNA специально в раковые клетки, либо контролировать экспрессию siRNA. Предыдущие методы терапии siRNA используют использование последовательностей siRNA, клонированных в векторы под контролем конститутивно активных промоторов. [25] Это вызывает проблему, так как эта модель неспецифична для раковых клеток и также повреждает нормальные клетки. [25] Зная, что сурвивин сверхэкспрессируется именно в раковых клетках и отсутствует в нормальных клетках, можно предположить, что промотор сурвивина активен только в раковых клетках. Таким образом, использование этого различия между раковыми клетками и нормальными клетками позволит проводить соответствующую терапию, направленную только на те клетки у пациента, которые являются вредными. В эксперименте, демонстрирующем эту идею, Транг и др. создали вектор, специфичный для рака, экспрессирующий siRNA для зеленого флуоресцентного белка (GFP) под промотором человеческого сурвивина. Клетки рака молочной железы MCF7 были котрансфицированы этим вектором, а также вектором, экспрессирующим GFP. Их основным открытием было то, что клетки MCF7, трансфицированные вектором siRNA для GFP под промотором сурвивина, имели значительное снижение экспрессии GFP, чем клетки, трансфицированные вектором siRNA под неспецифичным для рака промотором. [25] Более того, нормальные нераковые клетки, трансфицированные таким же образом, как описано выше, не показали значительного снижения экспрессии GFP. [25] Это подразумевает, что в нормальных клетках промотор сурвивина не активен, и, таким образом, siRNA не будет экспрессироваться под неактивным промотором сурвивина. [25]

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на мРНК сурвивина

Как известно, сурвивин сверхэкспрессируется в большинстве видов рака, что может способствовать устойчивости раковых клеток к апоптотическим стимулам из окружающей среды. Использование антисмысловой терапии сурвивином надеется сделать раковые клетки восприимчивыми к апоптозу, устраняя экспрессию сурвивина в раковых клетках. [8]

Оли и др. разработали различные 20-мерные фосфоротиоатные антисмысловые олигонуклеотиды, которые нацелены на различные области мРНК гена сурвивина. Антисмысловая функция олигонуклеотидов позволяет связываться с выживающей мРНК и, в зависимости от области, с которой она связывается, может препятствовать трансляции выживающей мРНК в функциональный белок. ПЦР в реальном времени использовалась для оценки уровней мРНК, присутствующих в клеточной линии аденокарциномы легкого A549, которая сверхэкспрессирует сурвивин. Был идентифицирован лучший антисмысловой олигонуклеотид, который эффективно понижал уровни мРНК сурвивина и приводил к апоптозу клеток. Роль сурвивина в развитии рака в контексте сигнального пути заключается в его способности ингибировать активацию нисходящих каспазы-3 и -7 от стимулов, индуцирующих апоптоз. Повышенная экспрессия сурвивина в опухолях может служить для повышения устойчивости опухолей к апоптозу и, таким образом, способствовать бессмертию клеток даже при наличии стимулов смерти. [25] В этом эксперименте было обнаружено, что олигонуклеотид 4003, нацеленный на нуклеотиды 232-251 мРНК сурвивина, является наиболее эффективным для снижения уровня мРНК сурвивина в линии опухоли A549. [25] Олигонуклеотиды 4003 были введены в опухолевые клетки путем трансфекции. Затем были проведены дальнейшие эксперименты с 4003. Один из дополнительных экспериментов включал определение дозозависимого эффекта 4003 на снижение уровня мРНК сурвивина. Было обнаружено, что концентрация 400 нМ привела к максимальному снижению уровня 70% от исходного уровня мРНК сурвивина. [25] Другой эксперимент с 4003 включал оценку любого биологического или цитотоксического эффекта, который подавление 4003 мРНК сурвивина оказывает на клетки A549 с использованием анализа МТТ. Количество клеток A549, трансфицированных 4003, значительно уменьшалось с увеличением концентрации 4003 по сравнению с клетками, трансфицированными либо несоответствующей формой 4003, либо контролем липофектина. [25] Было сделано много физических наблюдений, которые подтвердили индукцию апоптоза 4003. Например, лизаты клеток, обработанных 4003, показали повышенные уровни активности протеазы, подобной каспазе-3; наблюдалось уплотнение ядер и фрагментация хроматина.

Иммунотерапия рака

В последние годы сурвивин стал объектом внимания иммунотерапии рака, поскольку это антиген, который в основном экспрессируется в раковых клетках и отсутствует в нормальных клетках. Это связано с тем, что сурвивин считается важнейшим игроком в выживании опухоли. За эти годы было накоплено много доказательств, показывающих, что сурвивин является сильным антигеном, активирующим Т-клетки, и уже начаты клинические испытания, чтобы доказать его полезность в клинике. [26]

Активация адаптивной иммунной системы

А. Клеточный ответ Т-клеток

Первое доказательство специфического для сурвивина распознавания и уничтожения ЦТЛ было получено в ходе анализа, в котором цитотоксические Т-клетки (ЦТЛ) вызывали лизис В-клеток, трансфицированных для представления пептидов сурвивина на своей поверхности. [26] Наивные Т-клетки CD8+ были заряжены дендритными клетками и, следовательно, могли распознавать специфические пептиды сурвивина, представленные на поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости I (ГКГ I) В-клеток.

B. Гуморальный ответ антител

Взяв образцы крови у больных раком, ученые обнаружили антитела, специфичные для сурвивина. [26] Эти антитела отсутствовали в образцах крови здоровых нормальных пациентов. [26] Таким образом, это показывает, что сурвивин способен вызывать полный гуморальный иммунный ответ. Это может оказаться полезным, поскольку можно будет измерить уровень антител, специфичных для сурвивина, в крови пациента в качестве монитора прогрессирования опухоли. [26] При получении гуморального ответа на опухолевые антигены, такие как сурвивин, активируются Т-клетки CD4+, чтобы побудить В-клетки вырабатывать антитела, направленные против определенных антигенов.

Выделение антител, специфичных для пептидов сурвивина, полезно, поскольку можно посмотреть на структуру и последовательность связывающей эпитоп бороздки антитела и, следовательно, вывести возможные эпитопы, которые могут соответствовать этой конкретной бороздке антитела. [26] Таким образом, можно определить конкретную пептидную часть белка сурвивина, которая связывается наиболее эффективно и чаще всего гуморальными антителами, вырабатываемыми против сурвивина. Это приведет к производству более специфичных вакцин сурвивина, которые содержат определенную часть белка сурвивина, которая, как известно, вызывает хороший иммунный ответ, генерирует иммунную память и обеспечивает защиту от развития опухолей.

Повышенная экспрессия в опухолях и метастатических тканях

Сян и др. нашли новый подход к подавлению роста опухоли и метастазирования путем одновременного воздействия как на опухоль, так и на ее сосудистую систему с помощью реакции цитотоксических Т-клеток (ЦТЛ) против белка сурвивина, что впоследствии приведет к активации апоптоза в опухолевых клетках. [27]

Идея и общий принцип, лежащий в основе его техники, описаны ниже. Мыши были иммунизированы пероральной вакцинацией, а затем подвергнуты опухолевым испытаниям путем инъекции им в грудь определенного количества опухолевых клеток и предварительно сформированного внеклеточного матрикса Матригеля для удержания опухолевых клеток вместе. Мышей умертвили, а эндотелиальную ткань окрасили флуоресцентным красителем, который должен был помочь в количественной оценке неоваскуляризации опухоли с использованием анализа Матригеля. Было обнаружено значительное различие между контрольной и тестовой группами, при этом у мышей, которым была введена вакцина, наблюдался меньший ангиогенез от опухолевого испытания, чем у контрольных мышей, которым не вводили никакой вакцины до опухолевого испытания. [27] Также были проведены анализы in vitro и другие тесты для подтверждения идеи возникновения фактического иммунного ответа, чтобы подтвердить то, что они наблюдали у мышей. [27] Например, селезенка у зараженных мышей была изолирована и измерена на наличие любых цитокинов и специально активированных групп иммунных клеток, которые могли бы указывать на то, что специфический иммунный ответ действительно произошел после вакцинации. Изолированные CTL, специфичные для белка сурвивина после вакцинации мышей, использовались в анализах цитотоксичности, где было показано, что мышиные опухолевые клетки, экспрессирующие сурвивин, были убиты при инкубации со специфическими CTL. [27]

Используя оральную ДНК-вакцину, переносимую в ослабленной невирулентной форме Salmonella typhimurium, которая кокодирует секреторный хемокин CCL21 и белок сурвивин у мышей C57BL/6J, Сян и др. смогли вызвать иммунный ответ, осуществляемый дендритными клетками (ДК) и ЦТЛ для устранения и подавления легочных метастазов немелкоклеточной карциномы легких. Активация иммунного ответа, скорее всего, происходит во вторичном лимфоидном органе, называемом пейеровой бляшкой в ​​тонком кишечнике, где ДК захватывают белок сурвивин путем фагоцитоза и представляют его на своих поверхностных рецепторах наивным Т-клеткам CD8+ (неинактивированным ЦТЛ) для достижения специфического иммунного ответа, нацеленного исключительно на сурвивин. [27] Активированные CTL, специфичные для определенного антигена, убивают свои целевые клетки, сначала распознавая части белка сурвивина, экспрессируемого на белках MHC I (иммуногистосовместимости), представленных на поверхности опухолевых клеток и сосудистой сети, а затем высвобождая гранулы, которые заставляют опухолевые клетки подвергаться апоптозу. ДНК-вакцина содержала секреторный хемокин CCL21 как способ повышения вероятности возникновения иммунного ответа путем лучшего опосредования физического взаимодействия антиген-презентирующих DC и наивных CD8+ T-клеток, что приводит к большей вероятности иммунной активации. [27]

Сенсибилизация, вызванная ресвератролом

Фулда и др. показали, что природное соединение ресвератрол (полифенол, содержащийся в винограде и красном вине) может использоваться в качестве сенсибилизатора для апоптоза, вызванного противораковыми препаратами, путем остановки клеточного цикла. [28] Эта остановка клеточного цикла вызывает резкое снижение уровня сурвивина в клетках, поскольку из литературы известно, что экспрессия сурвивина тесно связана с фазовым состоянием клеточного цикла. Таким образом, снижение уровня сурвивина, которое является фактором, способствующим устойчивости к химиотерапии и терапии индукции апоптоза, сделает раковые клетки более восприимчивыми к такому лечению рака. Фулда и др. продемонстрировали преимущества ресвератрола с помощью серии экспериментов. Во-первых, авторы статьи проверили внутренние цитотоксические эффекты ресвератрола. Они обнаружили, что он индуцировал умеренные уровни апоптоза только в клетках нейробластомы SHEP. [28] После этого они протестировали ресвератрол в сочетании с несколькими различными известными противораковыми средствами. Они обнаружили последовательное увеличение уровня апоптоза, вызванного препаратами, когда также присутствовал ресвератрол. [28] Более того, они варьировали порядок, в котором препараты или ресвератрол вводились в раковые клетки, чтобы определить, имела ли последовательность лечения какой-либо важный эффект. Было обнаружено, что самые высокие уровни индукции апоптоза наблюдались, когда ресвератрол добавлялся до лечения противораковыми препаратами. [28] Затем авторы проверили наличие какой-либо дифференциальной чувствительности к апоптозу, связанной с фазой клеточного цикла, в которой находились клетки. Анализ методом проточной цитометрии выявил накопление клеток в S-фазе при лечении ресвератролом. Клетки также останавливали в различных фазах клеточного цикла с помощью специальных соединений, а затем обрабатывали противораковыми препаратами. Они обнаружили, что клетки, остановленные в S-фазе, были значительно более чувствительны к цитотоксическому воздействию препаратов. [28]

Чтобы определить участие сурвивина в сенсибилизации, опосредованной ресвератролом, авторы решили проверить, окажет ли подавление экспрессии специфического белка сурвивина аналогичный эффект на фенотип клеток, обработанных ресвератролом. С точки зрения того, на каком уровне работает ресвератрол, они провели нозерн-блот и обнаружили, что обработка ресвератролом привела к снижению уровней мРНК сурвивина [28] , таким образом, подразумевая ингибирующее действие ресвератрола на уровне транскрипции. Чтобы дополнительно увидеть, играет ли сурвивин ключевую роль в сенсибилизации раковых клеток к цитотоксическим препаратам, были использованы антисмысловые олигонуклеотиды сурвивина для подавления любой мРНК сурвивина, и, таким образом, ее возможность транслироваться также была устранена. siRNA для сурвивина являются комплементарными последовательностями к последовательности мРНК, кодирующей сурвивин. Когда эти siRNA для survivin вводятся в клетки, они связываются с соответствующей комплементарной мРНК и, таким образом, предотвращают ее трансляцию, поскольку мРНК теперь не может нормально взаимодействовать с трансляционным аппаратом. Таким образом, siRNA для survivin эффективно подавляет уровень экспрессии survivin в клетке. Клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами для survivin, показали схожую сенсибилизацию к цитотоксическим препаратам, как и клетки, обработанные ресвератролом, что подтверждает механизм действия ресвератрола. [28]

рак простаты

Было отмечено, что развитие гормональной резистентности при раке предстательной железы может быть обусловлено повышением активности антиапоптотических генов, одним из которых является сурвивин. [29]

Чжан и др. выдвигают гипотезу, что если сурвивин вносит значительный вклад в развитие резистентности к гормональной терапии в клетках рака простаты, то нацеливание на сурвивин и его блокирование повысит восприимчивость клеток рака простаты к антиандрогенной терапии. (Антиандрогенная терапия использует препараты для устранения присутствия андрогенов в клетке и клеточной среде, поскольку такие андрогены, как известно, повышают бессмертие опухоли в клетках рака простаты.) Чжан и др. впервые оценили уровень экспрессии сурвивина LNCaP (андроген-зависимая линия клеток рака простаты, которая экспрессирует интактные андрогенные рецепторы) с помощью количественного вестерн-анализа и обнаружили высокую экспрессию сурвивина в этих клетках. [29] Клетки, подвергшиеся воздействию дигидротестостерона (ДГТ), показали повышенные уровни экспрессии только сурвивина, но не других членов семейства IAP. [29] Этот результат предполагает, что андрогены могут повышать регуляцию сурвивина, что способствует устойчивости к апоптозу, наблюдаемой в опухолевых клетках. [29] Затем, при добавлении флутамида (антиандрогена) к клеткам, наблюдалось значительное снижение уровней сурвивина. [29] Клетки LNCaP были трансдуцированы отдельно различными конструкциями гена сурвивина (мутантного или дикого типа) и подвергнуты лечению флутамидом и оценены на уровень апоптоза. Было показано, что обработанные флутамидом трансдуцированные мутантом сурвивина клетки значительно увеличивают апоптоз, вдвое больше, чем при лечении только флутамидом. [29] С другой стороны, было обнаружено, что сверхэкспрессия сурвивина дикого типа значительно снижает уровни апоптоза при лечении флутамидом по сравнению с лечением только флутамидом. [29] Таким образом, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что сурвивин играет роль в антиапоптотической природе линии раковых клеток LNCaP и что ингибирование сурвивина в клетках рака предстательной железы, по-видимому, усиливает терапевтический эффект флутамида.

Взаимодействия

Было показано, что Survivin взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000089685 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000017716 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Altieri DC (февраль 1994). «Молекулярное клонирование рецептора протеазы эффекторных клеток-1, нового рецептора клеточной поверхности для фактора протеазы Xa». J. Biol. Chem . 269 (5): 3139– 42. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41838-2 . PMID  8106347.
  6. ^ Altieri DC (ноябрь 1994 г.). «Сплайсинг мРНК рецептора протеазы эффекторных клеток-1 модулируется необычным сохраненным интроном». Биохимия . 33 (46): 13848– 55. doi :10.1021/bi00250a039. PMID  7947793.
  7. ^ Sah NK, Khan Z, Khan GJ, Bisen PS (декабрь 2006 г.). «Структурная, функциональная и терапевтическая биология сурвивина». Cancer Lett . 244 (2): 164–71 . doi :10.1016/j.canlet.2006.03.007. PMID  16621243.
  8. ^ ab Olie RA, Simões-Wüst AP, Baumann B, Leech SH, Fabbro D, Stahel RA, Zangemeister-Wittke U (июнь 2000 г.). «Новый антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на экспрессию сурвивина, индуцирует апоптоз и сенсибилизирует клетки рака легких к химиотерапии». Cancer Res . 60 (11): 2805– 9. PMID  10850418.
  9. ^ abcdefghijklmnopqrstu Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N, Oltersdorf T, Reed JC (декабрь 1998 г.). «Белок семейства IAP survivin ингибирует активность каспазы и апоптоз, вызванный Fas (CD95), Bax, каспазами и противораковыми препаратами». Cancer Res . 58 (23): 5315–20 . PMID  9850056.
  10. ^ abcdefghijkl Caldas H, Jiang Y, Holloway MP, Fangusaro J, Mahotka C, Conway EM, Altura RA (март 2005 г.). «Варианты сплайсинга Survivin регулируют баланс между пролиферацией и смертью клеток». Oncogene . 24 ( 12): 1994–2007 . doi : 10.1038/sj.onc.1208350 . PMID  15688031.
  11. ^ abcdef Verdecia MA, Huang H, Dutil E, Kaiser DA, Hunter T, Noel JP (июль 2000 г.). «Структура выжившего человеческого антиапоптотического белка обнаруживает димерное расположение». Nat. Struct. Biol . 7 (7): 602– 8. doi :10.1038/76838. PMID  10876248. S2CID  30730657.
  12. ^ abcdef Chantalat L, Skoufias DA, Kleman JP, Jung B, Dideberg O, Margolis RL (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура человеческого сурвивина обнаруживает димер в форме галстука-бабочки с двумя необычными альфа-спиральными расширениями». Mol. Cell . 6 (1): 183– 9. doi : 10.1016/s1097-2765(00)00019-8 . PMID  10949039.
  13. ^ abcdefgh Altieri DC (январь 2003 г.). «Проверка сурвивина как терапевтической цели для лечения рака». Nat. Rev. Cancer . 3 (1): 46–54 . doi :10.1038/nrc968. PMID  12509766. S2CID  8567453.
  14. ^ abc Shin S, Sung BJ, Cho YS, Kim HJ, Ha NC, Hwang JI, Chung CW, Jung YK, Oh BH (январь 2001 г.). «Антиапоптотический белок сурвивин человека является прямым ингибитором каспазы-3 и -7». Биохимия . 40 (4): 1117– 23. doi :10.1021/bi001603q. PMID  11170436.
  15. ^ Амброзини Г., Адида С., Альтьери Д.К. (1997). «Новый антиапоптотический ген, сурвивин, экспрессируемый при раке и лимфоме». Nat. Med . 3 (8): 917–21 . doi :10.1038/nm0897-917. PMID  9256286. S2CID  3062648.
  16. ^ abcd Castedo M, Perfettini JL, Roumier T, Andreau K, Medema R, Kroemer G (апрель 2004 г.). «Смерть клеток в результате митотической катастрофы: молекулярное определение». Oncogene . 23 (16): 2825– 37. doi : 10.1038/sj.onc.1207528 . PMID  15077146.
  17. ^ abcdefghijklmno Mirza A, McGuirk M, Hockenberry TN, Wu Q, Ashar H, Black S, Wen SF, Wang L, Kirschmeier P, Bishop WR, Nielsen LL, Pickett CB, Liu S (апрель 2002 г.). «Человеческий сурвивин отрицательно регулируется p53 дикого типа и участвует в p53-зависимом апоптотическом пути». Oncogene . 21 (17): 2613– 22. doi : 10.1038/sj.onc.1205353 . PMID  11965534.
  18. ^ abc Wagner M, Schmelz K, Dörken B, Tamm I (июль 2008 г.). «Эпигенетический и генетический анализ промотора сурвивина при остром миелоидном лейкозе». Leuk. Res . 32 (7): 1054– 60. doi :10.1016/j.leukres.2007.11.013. PMID  18206228.
  19. ^ De Carvalho DD, Sharma S, You JS, Su SF, Taberlay PC, Kelly TK, Yang X, Liang G, Jones PA (май 2012 г.). «Скрининг метилирования ДНК выявляет движущие эпигенетические события выживания раковых клеток». Cancer Cell . 21 (5): 655– 67. doi :10.1016/j.ccr.2012.03.045. PMC 3395886 . PMID  22624715. 
  20. ^ Заффарони Н., Пеннати М., Дайдоне М.Г. (2005). «Сурвивин как мишень для новых противораковых вмешательств». Дж. Селл. Мол. Мед . 9 (2): 360–72 . doi : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00361.x . ПМК 6740253 . ПМИД  15963255. 
  21. ^ Altieri DC (март 2006 г.). «Целевая терапия путем отключения перекрестных сигнальных сетей: парадигма survivin». Mol. Cancer Ther . 5 (3): 478– 82. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-05-0436 . PMID  16546961.
  22. ^ Pennati M, Folini M, Zaffaroni N (июнь 2007 г.). «Нацеливание на сурвивин в терапии рака: выполненные обещания и открытые вопросы». Канцерогенез . 28 (6): 1133– 9. doi : 10.1093/carcin/bgm047 . PMID  17341657.
  23. ^ Mita AC, Mita MM, Nawrocki ST, Giles FJ (август 2008 г.). «Survivin: ключевой регулятор митоза и апоптоза и новая мишень для терапии рака». Clin. Cancer Res . 14 (16): 5000– 5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0746 . PMID  18698017.
  24. ^ Pennati M, Folini M, Zaffaroni N (апрель 2008 г.). «Нацеливание на сурвивин в терапии рака». Expert Opin. Ther. Targets . 12 (4): 463–76 . doi :10.1517/14728222.12.4.463. PMID  18348682. S2CID  84568177.
  25. ^ abcdefghij Huynh T, Wälchli S, Sioud M (декабрь 2006 г.). «Транскрипционное нацеливание малых интерферирующих РНК на раковые клетки». Biochem. Biophys. Res. Commun . 350 (4): 854– 9. doi :10.1016/j.bbrc.2006.09.127. PMID  17034763.
  26. ^ abcdef Friedrichs B, Siegel S, Andersen MH, Schmitz N, Zeis M (июнь 2006 г.). «Пептидные эпитопы, полученные из сурвивина, и их роль в индукции противоопухолевого иммунитета при гематологических злокачественных новообразованиях». Leuk. Lymphoma . 47 (6): 978– 85. doi :10.1080/10428190500464062. PMID  16840186. S2CID  27915488.
  27. ^ abcdef Xiang R, Mizutani N, Luo Y, Chiodoni C, Zhou H, Mizutani M, Ba Y, Becker JC, Reisfeld RA (январь 2005 г.). «ДНК-вакцина, нацеленная на сурвивин, объединяет апоптоз с подавлением ангиогенеза при ликвидации опухолей легких». Cancer Res . 65 (2): 553– 61. doi : 10.1158/0008-5472.553.65.2 . PMID  15695399. S2CID  12221226.
  28. ^ abcdefg Fulda S, Debatin KM (сентябрь 2004 г.). «Сенсибилизация к апоптозу, вызванному противораковыми препаратами, химиопрофилактическим средством ресвератролом». Oncogene . 23 (40): 6702– 11. doi : 10.1038/sj.onc.1207630 . PMID  15273734.
  29. ^ abcdefg Zhang M, Latham DE, Delaney MA, Chakravarti A (апрель 2005 г.). «Survivin mediates resist to antiandrogen therapy in prostate cancer». Oncogene . 24 (15): 2474– 82. doi : 10.1038/sj.onc.1208490 . PMID  15735703.
  30. ^ ab Wheatley SP, Carvalho A, Vagnarelli P, Earnshaw WC (июнь 2001 г.). "INCENP требуется для правильного нацеливания Survivin на центромеры и анафазное веретено во время митоза". Curr. Biol . 11 (11): 886– 90. Bibcode :2001CBio...11..886W. doi : 10.1016/s0960-9822(01)00238-x . PMID  11516652. S2CID  381637.
  31. ^ Chen J, Jin S, Tahir SK, Zhang H, Liu X, Sarthy AV, McGonigal TP, Liu Z, Rosenberg SH, Ng SC (январь 2003 г.). «Survivin усиливает активность киназы Aurora-B и локализует Aurora-B в клетках человека». J. Biol. Chem . 278 (1): 486– 90. doi : 10.1074/jbc.M211119200 . PMID  12419797.
  32. ^ Sampath SC, Ohi R, Leismann O, Salic A, Pozniakovski A, Funabiki H (июль 2004 г.). «Комплекс хромосомных пассажиров необходим для стабилизации микротрубочек, вызванной хроматином, и сборки веретена». Cell . 118 (2): 187– 202. doi : 10.1016/j.cell.2004.06.026 . PMID  15260989. S2CID  17795816.
  33. ^ Gassmann R, Carvalho A, Henzing AJ, Ruchaud S, Hudson DF, Honda R, Nigg EA, Gerloff DL, Earnshaw WC (июль 2004 г.). «Бореалин: новый хромосомный пассажир, необходимый для стабильности биполярного митотического веретена». J. Cell Biol . 166 (2): 179– 91. doi :10.1083/jcb.200404001. PMC 2172304. PMID 15249581  . 
  34. ^ ab Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N, Oltersdorf T, Reed JC (декабрь 1998 г.). «Белок семейства IAP сурвивин ингибирует активность каспазы и апоптоз, вызванный Fas (CD95), Bax, каспазами и противораковыми препаратами». Cancer Res . 58 (23): 5315–20 . PMID  9850056.
  35. ^ Song Z, Yao X, Wu M (июнь 2003 г.). «Прямое взаимодействие между сурвивином и Smac/DIABLO имеет важное значение для антиапоптотической активности сурвивина во время апоптоза, вызванного таксолом». J. Biol. Chem . 278 (25): 23130– 40. doi : 10.1074/jbc.M300957200 . PMID  12660240.

Дальнейшее чтение

  • Colnaghi R, Connell CM, Barrett RM, Wheatley SP (ноябрь 2006 г.). «Разделение антиапоптотической и митотической ролей сурвивина». J. Biol. Chem . 281 (44): 33450– 6. doi : 10.1074/jbc.C600164200 . PMID  16950794.
  • O'Driscoll L, Linehan R, Clynes M (2003). "Survivin: role in normal cells and in pathological conditions" (PDF) . Current Cancer Drug Targets . 3 (2): 131– 52. doi : 10.2174/1568009033482038. hdl : 2262/78955 . PMID  12678716.
  • Chiou SK, Jones MK, Tarnawski AS (2003). «Survivin — антиапоптозный белок: его биологическая роль и значение для рака и не только». Med. Sci. Monit . 9 (4): PI25–9. PMID  12709681.
  • Ouhtit A, Matrougui K, Bengrine A, Koochekpour S, Zerfaoui M, Yousief Z (2007). «Survivin — это не только смертельный белок, но и белок выживания для вторгающихся опухолевых клеток». Front. Biosci . 12 : 1260–70 . doi : 10.2741/2144 . PMID  17127378.
  • Pennati M, Folini M, Zaffaroni N (2007). «Нацеливание на сурвивин в терапии рака: выполненные обещания и открытые вопросы». Канцерогенез . 28 (6): 1133– 9. doi : 10.1093/carcin/bgm047 . PMID  17341657.
  • Кнауэр С.К., Манн В., Стаубер Р.Х. (2007). «Двойная роль Survivin: взгляд на экспорт». Клеточный цикл . 6 (5): 518–21 . doi : 10.4161/cc.6.5.3902 . ПМИД  17361097.
  • Wang TT, Qian XP, Liu BR (2007). «Survivin: потенциальная роль в диагностике, прогнозировании и таргетной терапии рака желудка». World J. Gastroenterol . 13 (20): 2784– 90. doi : 10.3748/wjg.v13.i20.2784 . PMC  4395628. PMID  17569112 .
  • Stauber RH, Mann W, Knauer SK (2007). «Ядерный и цитоплазматический сурвивин: молекулярный механизм, прогностический и терапевтический потенциал». Cancer Res . 67 (13): 5999– 6002. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0494 . PMID  17616652.
  • Bokarewa M, Tarkowski A, Magnusson M (2007). «Патологическая экспрессия сурвивина связывает вирусные инфекции с патогенезом эрозивного ревматоидного артрита». Scand. J. Immunol . 66 ( 2– 3): 192– 8. doi : 10.1111/j.1365-3083.2007.01977.x . PMID  17635796.
  • Wolanin K, Piwocka K (2007). "[Роль сурвивина в митозе]". Postepy Biochem . 53 (1): 10– 8. PMID  17718383.
  • Altieri DC (1994). «Сплайсинг мРНК рецептора-1 эффекторной протеазы модулируется необычным сохраненным интроном». Биохимия . 33 (46): 13848– 55. doi :10.1021/bi00250a039. PMID  7947793.
  • Altieri DC (1994). «Молекулярное клонирование рецептора протеазы эффекторных клеток-1, нового рецептора клеточной поверхности для фактора протеазы Xa» . J. Biol. Chem . 269 (5): 3139– 42. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41838-2 . PMID  8106347.
  • Маруяма К, Сугано С (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом". Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Ambrosini G, Adida C, Sirugo G, Altieri DC (1998). «Индукция апоптоза и ингибирование пролиферации клеток путем воздействия на ген сурвивина». J. Biol. Chem . 273 (18): 11177– 82. doi : 10.1074/jbc.273.18.11177 . PMID  9556606.
  • Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N, Oltersdorf T, Reed JC (1998). «Белок семейства IAP сурвивин ингибирует активность каспазы и апоптоз, вызванный Fas (CD95), Bax, каспазами и противораковыми препаратами». Cancer Res . 58 (23): 5315–20 . PMID  9850056.
  • Li F, Ambrosini G, Chu EY, Plescia J, Tognin S, Marchisio PC, Altieri DC (1999). «Контроль апоптоза и контрольной точки митотического веретена с помощью сурвивина». Nature . 396 (6711): 580– 4. doi :10.1038/25141. PMID  9859993. S2CID  4329354.
  • Mahotka C, Wenzel M, Springer E, Gabbert HE, Gerharz CD (2000). «Survivin-deltaEx3 и survivin-2B: два новых варианта сплайсинга ингибитора апоптоза survivin с различными антиапоптотическими свойствами». Cancer Res . 59 (24): 6097– 102. PMID  10626797.
  • Сузуки А, Ито Т, Кавано Х, Хаяшида М, Хаясаки Ю, Цутоми Ю, Акахане К, Накано Т, Миура М, Шираки К (2000). «Сурвивин инициирует образование комплекса прокаспаза 3/p21 в результате взаимодействия с Cdk4, чтобы противостоять Fas-опосредованной гибели клеток». Онкоген . 19 (10): 1346–53 . doi : 10.1038/sj.onc.1203429 . ПМИД  10713676.
  • Verdecia MA, Huang H, Dutil E, Kaiser DA, Hunter T, Noel JP (2000). «Структура человеческого антиапоптотического белка survivin обнаруживает димерное расположение». Nat. Struct. Biol . 7 (7): 602– 8. doi :10.1038/76838. PMID  10876248. S2CID  30730657.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Survivin&oldid=1253858348"