Миметики супероксиддисмутазы
Синтетические соединения

Миметики супероксиддисмутазы ( СОД ) — это синтетические соединения, которые имитируют природный фермент супероксиддисмутазу . [1] Миметики СОД эффективно преобразуют супероксид-анион (O −
2), активные формы кислорода , в перекись водорода , которая далее преобразуется в воду каталазой . [2] Активные формы кислорода являются естественными побочными продуктами клеточного дыхания и вызывают окислительный стресс и повреждение клеток, что связывают с возникновением рака, нейродегенерации, возрастного ухудшения здоровья и воспалительных заболеваний. [3] [4] Миметики СОД представляют основной интерес для терапевтического лечения окислительного стресса из-за их меньшего размера, более длительного периода полураспада и сходства по функциям с нативным ферментом. [3] [5] [6]

Химическая структура миметиков СОД обычно состоит из координационных комплексов марганца, железа или меди (и цинка) . [1] [3] [7] Комплексы сален-марганец(III) содержат ароматические кольцевые структуры, которые увеличивают растворимость липидов и проницаемость клеток всего комплекса. [2] Комплексы марганца (II) и железа (III) обычно используются из-за их высокой кинетической и термодинамической стабильности, увеличивая период полураспада миметика. [1] Однако обнаружено, что миметики СОД на основе марганца более эффективны с терапевтической точки зрения, чем их аналоги, из-за их низкой токсичности, более высокой каталитической активности и повышенной стабильности in vivo. [1] [3] [7]

Дисмутация супероксидных анионов с катализатором на основе металла (обозначается как M) в окислительно-восстановительном цикле. M n и M n-1 показывают окисленную и восстановленную формы металлического центра соответственно. Металлический центр способен преобразовывать супероксидный анион в кислород в первой половине реакции, принимая электрон. Во второй половине реакции восстановленный атом металла отдает электрон другому супероксидному аниону, чтобы образовать перекись водорода, восстанавливая ион металла в его исходной степени окисления.

Механизм действия

Подобно механизму нативного фермента, [8] комплексы марганца подвергаются обратимому циклу окисления/восстановления . [2] В первой половине реакции марганец ковалентно координируется с супероксидным анионом на его участке связывания кислорода, [2] посредством внутрисферного переноса электронов . [3] (M n ) восстанавливается супероксидом, давая молекулярный кислород и восстановленную форму марганца (M n-1 ). Затем металл (M n-1 ) восстанавливается до своего прежнего состояния окисления (M n ) путем восстановления второй молекулы супероксида до перекиси водорода. [9]

1. Мн + О−
2→ М n-1 + О 2
2. М н-1 + О−
2+ 2H + → Mn + H2O2​
Нетто: M n + 2O−
2+ 2Н + → М н + О 2 + Н 2 О 2

Металлический комплекс должен быть по своей природе электронно-дефицитным, что позволяет ему принимать электроны от супероксида. [10] Это достигается путем координации лигандов , оттягивающих электроны , вокруг металлического центра. [10] Поскольку механизм миметиков СОД включает окислительно-восстановительный цикл, каталитическая активность миметика СОД частично зависит от восстановительного потенциала металлического центра. [9] Координированные лиганды миметиков СОД тонко настраивают химические свойства комплекса [3] и разработаны для соответствия восстановительному потенциалу нативного фермента 300 мВ. [11]

СОД на основе марганца

Наиболее известными миметиками СОД являются: комплексы марганца и порфирина , пента-азамакроциклические комплексы марганца (II) и комплексы марганца (III) и салена. [4]

Марганцевый порфирин

Вращающаяся модель MnTBAP (Mn(III)тетракис (4-бензойная кислота) порфирин), соединение марганца-порфирина с предполагаемой активностью супероксиддисмутазы. Серые, синие, красные, фиолетовые и белые шары представляют атомы углерода, азота, кислорода, марганца и водорода соответственно. Противоион был исключен из структуры.

Миметики порфириновой СОД состоят из центров марганца (III), координированных одним порфириновым кольцом. [10] Хотя оба комплекса являются эффективными супероксиддисмутазами на основе порфирина, было показано, что MnTBAP [Mn(III)тетракис(4-бензойная кислота)порфирин] лучше защищает клетки от окислительных повреждений по сравнению с ZnTBAP ((цинк (III) тетракис(4-бензойная кислота)порфиринхлорид)) in vivo. [7] Исследователи обнаружили, что MnTBAP обращает вспять ожирение [12] и индуцирует более быстрое заживление ран у мышей с диабетом. [13] MnTBAP обладает способностью предотвращать образование цитотоксического пероксинитрита [14] , опасного побочного продукта реакции супероксида с оксидом азота , и индуцирует процесс заживления ран. [13] MnTMPyP [марганец (III) тетракис (1-метил-4-пиридил) порфирин], другая молекула порфирина, также оказалась эффективной в снятии окислительного стресса, вызванного пероксинитритом во внутриклеточных и внеклеточных условиях. [15] Комплексы марганца и порфирина снижали повреждающие эффекты лучевой терапии у мышей. [4]

Марганец (II) пента-азамакроциклический: M40401/3

Вращающаяся модель M40401, марганецсодержащего имитатора супероксиддисмутазы. Серые, синие, фиолетовые и белые шары представляют атомы углерода, азота, марганца и водорода соответственно. Противоион был исключен из структуры.

M40403 и M40401 представляют собой пента-азамакроциклические комплексы марганца (II) со свойствами, имитирующими SOD. [16] Установлено, что комплексы Mn (II) более стабильны in vivo и обладают высокой специфичностью к супероксидному аниону, предотвращая нежелательные взаимодействия с биологически важными молекулами. [1] Они характеризуются малым размером, высокой стабильностью и более высокой каталитической эффективностью, чем супероксиддисмутаза, особенно в более кислых средах. [1] [16] Было обнаружено, что M40403 эффективен в снижении окислительного повреждения тканей, вызванного общим облучением тела. [16] M40401 похож по структуре на M40403, но имеет две дополнительные метильные группы, что приводит к стократному увеличению каталитической активности при лечении ишемически-реперфузионного поражения. [17] Также было обнаружено, что M40401 защищает от гипоксически-ишемического повреждения мозга. [6]

Марганец (III) сален

Установлено, что комплексы Mn (III) Salen более стабильны, чем другие железные или марганцевые имитаторы супероксиддисмутазы. [2] В некоторых синтезированных формах ароматические кольца координируются с марганцевым центром, что увеличивает липидную растворимость всего комплекса, позволяя ему проходить через клеточную мембрану. [2]

Продление срока службы

Сообщалось, что лечение нематоды Caenorhabditis elegans миметиками супероксиддисмутазы / каталазы (СОД/каталазы) увеличивает продолжительность жизни. [18] [19] Мыши с дефицитом СОД2 умирают преждевременно, проявляя серьезные метаболические и митохондриальные дефекты. Лечение таких мышей миметиками СОД/каталазы увеличило продолжительность их жизни в три раза. [20] Лечение мышей дикого типа миметиком СОД на основе карбоксифуллерена не только снизило окислительный стресс, связанный с возрастом , и продукцию митохондриальных радикалов, но и значительно увеличило продолжительность жизни. [5] Это лечение также избавило от возрастных когнитивных нарушений . Эти результаты свидетельствуют о том, что окислительный стресс является важным фактором, определяющим продолжительность жизни.

Ссылки

  1. ^ abcdef Salvemini D, Muscoli C, Riley D, Cuzzocrea S (2002). «Миметики супероксиддисмутазы». Pulmonary Pharmacology & Therapeutics . 15 (5): 439– 447. doi :10.1006/pupt.2002.0374. PMID  12406666.
  2. ^ abcdef Baudry, M; Etienne, S; Bruce, A; Palucki, M; Jacobsen, E; Malfroy, B (30 апреля 1993 г.). «Комплексы сален-марганца — имитаторы супероксиддисмутазы». Biochemical and Biophysical Research Communications 192 (2): 964–68. Получено 10 января 2015 г.
  3. ^ abcdef Фридель Ф., Либ Д., Иванович-Бурмазович И. (2012). «Сравнительные исследования миметиков СОД на основе марганца, включая эффект фосфата, с использованием глобального спектрального анализа». Журнал неорганической биохимии . 109 : 26–32 . doi :10.1016/j.jinorgbio.2011.12.008. PMID  22366231.
  4. ^ abc Vujaskovic, Zeljko; Batinic-Haberle, Ines; Rabbani, Zahid N; Feng, Qin-fu; Kang, Song K; Spasojevic, Ivan; Samulski, Thaddeus V; Fridovich, Irwin; Dewhirst, Mark W; Anscher, Mitchell S (2002). "Небольшой молекулярный каталитический металлопорфириновый антиоксидант со свойствами, имитирующими супероксиддисмутазу (SOD), защищает легкие от радиационного поражения". Free Radical Biology and Medicine . 33 (6). Elsevier BV: 857– 863. doi :10.1016/s0891-5849(02)00980-2. ISSN  0891-5849. PMID  12208373.
  5. ^ ab Quick KL, Ali SS, Arch R, Xiong C, Wozniak D, Dugan LL (январь 2008 г.). «Миметик СОД на основе карбоксифуллерена улучшает когнитивные способности и продлевает продолжительность жизни мышей». Neurobiol. Aging . 29 (1): 117– 28. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2006.09.014. PMID  17079053. S2CID  18726782.
  6. ^ ab Shimizu K, Rajapakse N, Horiguchi T, Payne M, Busija D (2003). «Нейропротекция от гипоксии-ишемии в мозге новорожденных крыс с помощью новых миметиков супероксиддисмутазы». Neuroscience Letters . 346 ( 1– 2): 41– 4. doi : 10.1016/S0304-3940(03)00558-5. PMID  12850543. S2CID  42031770.
  7. ^ abc Day BJ, Shawen S, Liochev SI, Crapo JD (1995). «Миметик супероксиддисмутазы металлопорфирина защищает от повреждения эндотелиальных клеток, вызванного паракватом, in vitro». J Pharmacol Exp Ther . 275 (3): 1227–32 . PMID  8531085.
  8. ^ Миллер А.Ф. (2004). «Супероксиддисмутазы: активные центры, которые спасают, но белок, который убивает». Current Opinion in Chemical Biology . 8 (2): 162– 68. doi :10.1016/j.cbpa.2004.02.011. PMID  15062777.
  9. ^ ab Rebouças J, DeFreitas-Silva G, Spasojević I, Idemori Y, Benov L, Batinić-Haberle I (2008). "Влияние электростатики на окислительно-восстановительную модуляцию окислительного стресса порфиринами Mn: защита Escherichia coli с дефицитом SOD с помощью альтернативного механизма, где порфирин Mn действует как переносчик Mn". Free Radical Biology and Medicine . 45 (2): 201– 10. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.009. PMC 2614336. PMID  18457677 . 
  10. ^ abc Batinic-Haberle I, Rajic Z, Tovmasyan A, Reboucas J, Ye X, Leong K, Dewhirst M, Vujaskovic Z, Benov L, Spasojevic I (2011). "Различные функции катионных Mn(III) N-замещенных пиридилпорфиринов, признанных имитаторами SOD". Free Radical Biology and Medicine . 51 (5): 1035– 53. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.046. PMC 3178885 . PMID  21616142. 
  11. ^ Crapo, James; Day, Brian; Fridovich, Irwin. «Разработка марганцевых порфириновых миметиков супероксиддисмутазной активности». База данных Madame Curie Bioscience [Интернет]. Landes Bioscience. Получено 31 января 2015 г.
  12. ^ «Новый класс соединений против ожирения с потенциальными антидиабетическими свойствами». Курцвейл . 17 апреля 2012 г. Получено 15 апреля 2022 г.
  13. ^ ab Churgin S, Callaghan M, Galiano R, Blechman K, Ceradini D, Gurtner G (2005). «Терапевтическое введение миметиков супероксиддисмутазы (СОД) нормализует заживление ран у мышей с диабетом». Журнал Американской коллегии хирургов . 201 (3): S57. doi :10.1016/j.jamcollsurg.2005.06.124.
  14. ^ Cuzzocrea S, Zingarelli B, Costantino G, Caputi A (1999). «Полезные эффекты Mn(III)тетракис (4-бензойная кислота) порфирина (MnTBAP), миметика супероксиддисмутазы, при плеврите, вызванном каррагинаном». Free Radical Biology and Medicine . 26 ( 1– 2): 25– 33. doi :10.1016/s0891-5849(98)00142-7. PMID  9890637.
  15. ^ MacKenzie A, Martin W (1998). «Потеря оксида азота, вырабатываемого эндотелием, в аорте кролика из-за окислительного стресса: восстановление с помощью миметиков супероксиддисмутазы». British Journal of Pharmacology . 124 (4): 719–28 . doi :10.1038/sj.bjp.0701899. PMC 1565452. PMID  9690864 . 
  16. ^ abc Thompson JS, Chu Y, Glass J, Tapp A, Brown SA (2010). «Миметик супероксиддисмутазы марганца, M40403, защищает взрослых мышей от летального тотального облучения тела». Free Radical Research . 44 (5): 529– 40. doi :10.3109/10715761003649578. PMID  20298121. S2CID  19617096.
  17. ^ Cuzzocrea S, Mazzon E, Dugo L, Capute A, Aston K, Riley D, Salvemini D (2001). «Защитные эффекты нового стабильного, высокоактивного миметика SOD, M40401 при окклюзии и реперфузии висцеральных артерий». British Journal of Pharmacology . 132 (1): 19– 29. doi :10.1038/sj.bjp.0703775. PMC 1572533 . PMID  11156557. 
  18. ^ Melov S, Ravenscroft J, Malik S, Gill MS, Walker DW, Clayton PE, Wallace DC, Malfroy B, Doctrow SR, Lithgow GJ (сентябрь 2000 г.). «Продление срока жизни с помощью миметиков супероксиддисмутазы/каталазы». Science . 289 (5484): 1567– 9. Bibcode :2000Sci...289.1567M. doi :10.1126/science.289.5484.1567. PMID  10968795.
  19. ^ Ким Дж., Такахаши М., Шимизу Т., Ширасава Т., Кадзита М., Канаяма А., Миямото Й. (июнь 2008 г.). «Влияние мощного антиоксиданта, платиновой наночастицы, на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Mech. Ageing Dev . 129 (6): 322– 31. doi :10.1016/j.mad.2008.02.011. PMID  18400258. S2CID  25182520.
  20. ^ Melov S, Doctrow SR, Schneider JA, Haberson J, Patel M, Coskun PE, Huffman K, Wallace DC, Malfroy B (ноябрь 2001 г.). «Продление срока службы и спасение от губчатой ​​энцефалопатии у мышей с нулевой генотипом супероксиддисмутазы 2, леченных миметиками супероксиддисмутазы-каталазы». J. Neurosci . 21 (21): 8348– 53. doi : 10.1523/jneurosci.21-21-08348.2001 . PMC 6762800 . PMID  11606622. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Миметики_супероксиддисмутазы&oldid=1178220635"