Молекулярная модификация

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed. Find sources: "Molecular modification" – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (January 2016) (Learn how and when to remove this message)

Молекулярная модификация — это химическое изменение известного и ранее охарактеризованного соединения-лидера с целью повышения его полезности в качестве лекарственного средства . Это может означать повышение его специфичности для определенного целевого участка тела, увеличение его активности , улучшение его скорости и степени абсорбции , изменение его временного хода в организме в пользу, снижение его токсичности , изменение его физических или химических свойств (например, растворимости ) для обеспечения желаемых характеристик.

Молекулярная модификация используется для повышения растворимости препарата в воде путем включения водорастворимых групп в его структуру. Обсуждение введения водорастворимых групп в структуру ведущего соединения можно удобно разбить на четыре общие области:

• Тип представленной группы;
• Является ли введение обратимым или необратимым;
• Положение учреждения; и
• Химический путь внедрения.

Включение полярных функциональных групп , таких как спиртовые , аминовые , амидные , карбоксильные , сульфоновые и фосфатные группы, которые либо ионизируются, либо способны к относительно сильным межмолекулярным силам притяжения с водой ( водородные связи ), обычно приводит к аналогам с повышенной растворимостью в воде. Кислотные и основные группы особенно полезны, поскольку эти группы могут быть использованы для образования солей, что дало бы более широкий спектр лекарственных форм для конечного продукта. Однако образование цвиттерионов путем введения либо кислотной группы в структуру, содержащую основание, либо основной группы в структуру, содержащую кислотную группу, может снизить растворимость в воде. Введение слабополярных групп, таких как эфиры карбоновых кислот , арилгалогениды и алкилгалогениды , не приведет к значительному улучшению растворимости в воде и может привести к повышению растворимости в липидах.

Включение кислотных остатков в структуру свинца с меньшей вероятностью изменит тип активности, но может привести к проявлению аналогом гемолитических свойств. Кроме того, введение ароматической кислотной группы обычно приводит к противовоспалительной активности, в то время как карбоновые кислоты с альфа-функциональной группой могут действовать как хелатирующие агенты. Основные водорастворимые группы имеют тенденцию изменять способ действия, поскольку основания часто мешают нейротрансмиттерам и биологическим процессам с участием аминов. Однако их включение означает, что аналог может быть сформулирован в виде широкого спектра кислых солей. Неионизируемые группы не имеют недостатков кислотных и основных групп.

Тип выбранной группы также зависит от степени требуемой постоянства. Группы, которые напрямую связаны с углеродным скелетом свинцового соединения менее реактивными связями C–C, C–O и C–N, скорее всего, будут необратимо присоединены к свинцовой структуре.

Группы, которые связаны со свинцом эфирными, амидными, фосфатными, сульфатными и гликозидными связями, с большей вероятностью будут метаболизироваться из полученного аналога для преобразования исходного соединения свинца по мере того, как аналог переносится из точки введения в место своего действия. Соединения с этим типом солюбилизирующей группы действуют как пролекарства, и поэтому их активность, скорее всего, будет такой же, как у исходного соединения свинца. Однако скорость потери солюбилизирующей группы будет зависеть от характера пути передачи, и это может повлиять на активность препарата.

Для сохранения типа активности, проявляемого ведущим соединением , водорастворимая группа должна быть присоединена к части структуры, которая не участвует во взаимодействии лекарственного средства с рецептором. Следовательно, путь, используемый для введения новой водорастворимой группы, и ее положение в структуре лида будут зависеть от относительной реактивности фармакофора и остальной части молекулы. Реагенты, используемые для введения новой водорастворимой группы, должны выбираться на основе того, что они не реагируют с фармакофором или не находятся в непосредственной близости от него. Это снизит вероятность того, что новая группа повлияет на соответствующие взаимодействия лекарственного средства с рецептором.

Водорастворимые группы лучше всего вводить в начале синтеза препарата , хотя их можно вводить на любой стадии. Введение в начале позволяет избежать проблемы более позднего введения, изменяющего тип и/или природу взаимодействия препарата с рецептором. Для введения водорастворимой группы можно использовать самые разные пути; выбранный путь будет зависеть от типа вводимой группы и химической природы целевой структуры. Многие из этих путей требуют использования защитных агентов для предотвращения нежелательных реакций либо водорастворимой группы, либо ведущей структуры.

Примеры водорастворимых структур и пути их введения в свинцовые структуры. Реакции O-алкилирования, N-алкилирования, O-ацилирования и N-ацилирования используются для введения как кислотных, так и основных групп. Методы ацетилирования используют как соответствующий хлорангидрид , так и ангидрид кислоты .

Примеры водорастворимых структур и пути их введения в свинцовые структуры. Галогениды фосфатной кислоты использовались для введения фосфатных групп в свинцовые структуры. Структуры, содержащие гидроксильные группы, были введены реакцией соответствующего монохлорированного гидрина и использованием подходящих эпоксидов среди других методов. Группы сульфоновой кислоты могут быть введены либо прямым сульфированием, либо добавлением бисульфита к реактивным связям C = C среди других методов.

• SN Pandeya; JR Dimmock (1997). Введение в разработку лекарств. New Age International. стр. 27. ISBN 978-81-224-0943-7.