Стивен Липпард | |
---|---|
Рожденный | Стивен Джеймс Липпард ( 1940-10-12 )12 октября 1940 г. [1] Питтсбург , Пенсильвания , США |
Национальность | американский |
Альма-матер | Хаверфордский колледж (бакалавр наук) (1962) Массачусетский технологический институт (доктор философии) (1965) |
Награды | Медаль Уильяма Х. Николса (1995) Национальная медаль науки (2004) Премия Лайнуса Полинга (2009) Медаль Пристли (2014) Премия Уэлча по химии (2016) Золотая медаль Американского института химиков (2017) |
Научная карьера | |
Поля | |
Учреждения | |
научный руководитель | Ф. Альберт Коттон |
Докторанты | |
Другие известные студенты | Кристофер Чанг (постдок), Кристин С. Чоу (постдок), Джек Р. Нортон (постдок), Джоанн Стаббе (постдок), Уильям Б. Толман (постдок) |
Веб-сайт | lippardlab.mit.edu |
Внешние видео | |
---|---|
«Стивен Дж. Липпард, доктор философии, обладатель медали Бенджамина Франклина по химии 2015 г.», Институт Франклина | |
«Профессор Стивен Дж. Липпард получает высшую награду — медаль Пристли 2014 года», Американское химическое общество |
Стивен Джеймс Липпард (родился 12 октября 1940 года) — почетный профессор химии имени Артура Амоса Нойеса в Массачусетском технологическом институте . Он считается одним из основателей бионеорганической химии , [2] изучая взаимодействие неживых веществ, таких как металлы, с биологическими системами. [3] Он также считается основателем металлонейрохимии, изучения ионов металлов и их воздействия на мозг и нервную систему. [4] Он провел пионерскую работу в понимании структуры и синтеза белка, ферментативных функций метанмонооксигеназы (ММО) и механизмов действия противораковых препаратов цисплатина . [3] Его работа находит применение в лечении рака, [4] для биоремедиации окружающей среды, [5] и для разработки синтетического топлива на основе метанола . [3]
Липпард родился в Питтсбурге, штат Пенсильвания, где он окончил среднюю школу Тейлора Оллдердайса в 1958 году. Он получил степень бакалавра в колледже Хаверфорд в 1962 году. [1] Первоначально он хотел поступить в медицинскую школу, но лекция по медицинской химии приглашенного химика Фрэнсиса П. Дж. Дуайера вдохновила Липпарда сосредоточиться на неорганической химии для своей докторской диссертации. [3] Липпард работал с Ф. Альбертом Коттоном в Массачусетском технологическом институте над оксокомплексами и кластерами рения . Он защитил диссертацию по химии броморенатов и получил докторскую степень в Массачусетском технологическом институте в 1965 году. [1] [6] [2] [7]
Липпард присоединился к факультету Колумбийского университета в 1966 году в качестве доцента. Он был повышен до доцента с пожизненным сроком в 1969 году и до полного профессора в 1972 году. [8]
В 1983 году Липпард вернулся в Массачусетский технологический институт в качестве профессора химии. [8] Он занимал должность профессора химии имени Артура Амоса Нойеса в Массачусетском технологическом институте с 1989 года. [9] Он и его жена Джуди были заведующими пансионом в MacGregor House Массачусетского технологического института с 1991 по 1995 год. [10] Липпард занимал должность заведующего кафедрой химии Массачусетского технологического института с 1995 по 2005 год. [1] Он получил признание за свою научную работу и работу со студентами, будучи наставником более 100 докторов наук. [11] [2] [12] Его студенты активно работают в самых разных областях, отчасти потому, что «он доносит до нас сильное послание о том, что вам нужно идти на передовые рубежи науки и выбирать интересные проблемы». [2] Сорок процентов его аспирантов были женщинами, которым он давал «проекты с высоким риском и высокой отдачей». [2]
Липпард является соавтором более 900 научных и профессиональных статей [1] и соавтором учебника « Принципы бионеорганической химии» (1994) совместно с Джереми Бергом [13] . Он редактировал серию книг «Прогресс в неорганической химии» с 11 по 40 том [14 ]. Он был заместителем редактора журнала «Неорганическая химия» с 1983 по 1989 год [2] и заместителем редактора журнала « Журнал Американского химического общества» с 1989 по 2013 год [2] [1], а также входил в редколлегии множества других журналов [8] .
Исследовательская деятельность Липпарда находится на стыке биологии и неорганической химии. Липпард фокусируется на понимании физических и структурных свойств комплексов металлов, их синтеза и реакций, а также участия ионов металлов в биологических системах. [15] [16] [17] Образование и разрыв молекулярных связей лежат в основе многих биохимических превращений. Чисто неорганические вещества, такие как железо, часто требуются в основных органических реакциях, например, связывание кислорода в семействе гемоглобина. Липпард пытается лучше понять роль комплексов металлов в физиологии и патологии существующих биологических систем и определить возможные применения ионов металлов в лечении. [16]
Он внес значительный вклад в ряд областей, включая разработку противораковых препаратов на основе платины, таких как семейство цисплатина . [18] Другая область интересов — структура и функции метана и ферментов , которые потребляют углеводороды парниковых газов. [19] В области металлонейрохимии он изучает молекулярную активность ионов металлов в мозге и разрабатывает оптические и МРТ-датчики для связывания, отслеживания и измерения ионов металлов при их взаимодействии с нейротрансмиттерами и другими биологическими сигнальными агентами. [20] [21]
Цисплатин является одним из наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов для многих форм рака. Он был открыт в 1960-х годах Барнеттом Розенбергом , но механизм его действия не был понят. [22] [23]
Ранние работы в лаборатории Липпарда по взаимодействию комплексов металлов с нуклеиновыми кислотами привели к открытию первых металлоинтеркаляторов и в конечном итоге к пониманию механизмов действия цисплатина. Липпард и его студенты исследовали последовательности ДНК и РНК и включили атомы серы в сахарофосфатный остов, где они селективно связывали комплексы ртути или платины с определенными позициями. Открытие Карен Дженнетт того, что стерически обремененные комплексы платины были более успешными в связывании с атомами серы в тРНК, чем соли ртути, привело исследователей к предположению, что комплексы платины интеркалируются между парами оснований двухцепочечной РНК. [24] Это была первая экспериментальная демонстрация, показывающая связывание комплекса металла с ДНК путем интеркаляции: комплексы платины и терпиридина вставлялись между парами оснований ДНК и раскручивали двойную спираль. [25] Используя волоконную рентгеновскую дифракцию, Питер Бонд и другие смогли отобразить интеркалированный платиновый комплекс и подтвердить предсказания о том, что расстояние между интеркаляторами в парах оснований ДНК будет соответствовать правилу исключения соседей. [24] [26] [27]
Это заложило основу для последующей работы по интеркаляционному связыванию. [25] Жаклин Бартон и другие использовали электронную микроскопию, чтобы показать, что ковалентное связывание комплексов платины изменяет суперспирализацию ДНК, «сгибая и раскручивая» двойную спираль. [18] [28] [29] Дальнейшие эксперименты исследовали механизмы, посредством которых препараты платины связывают свои биологические цели, и привели к пониманию их противораковой активности. Важные результаты включают идентификацию внутрицепочечной поперечной связи d(pGpG) как основного аддукта на платинированной одноцепочечной ДНК, [30] идентификацию основного аддукта на двухцепочечной ДНК, связывание белков группы высокой подвижности с платинированными поперечными связями ДНК. [24] [21] Используя рентгеновскую кристаллографию и другие методы, Липпард и его коллеги изучили механизмы, задействованные в связывании цисплатина с фрагментами ДНК, чтобы лучше понять, как цисплатин проникает в опухолевые клетки и мешает их активности. [3] Взаимодействие цисплатина и ДНК приводит к образованию межцепочечных и внутрицепочечных сшивок ДНК-ДНК, которые блокируют механизмы репликации и транскрипции ДНК. [22] Наряду с внутрицепочечными сшивками, создаваемыми цисплатином, монофункциональные металлические комплексы могут указывать на возможные методы лечения рака. [31] [32]
Смежное направление исследований в лаборатории Липпарда включает платиновые синие. Жаклин Бартон была первым человеком, который синтезировал и структурно охарактеризовал кристаллический платиновый синий, пиридоновый синий. С тех пор были проведены обширные исследования структуры, свойств и реакций таких комплексов. [24] [33] [34]
Сотрудники лаборатории Липпарда, изучающие макромолекулярную кристаллографию, исследовали структуру, механизмы и активность бактериальных многокомпонентных монооксигеназ. [21] [35] Метанмонооксигеназы — это ферменты, которые встречаются в бактериях, называемых метанотрофами. Основная функция этого фермента — гидроксилирование метана в метанол как первый шаг в метаболизме метана .
Эми Розенцвейг определила рентгеновскую структуру белка растворимой формы метанмонооксигеназы (ММО) будучи аспиранткой Липпарда. [2] [36] Липпард использовал рентгеновскую дифракцию и ряд других методов для изучения таких соединений, значительно расширив наше понимание их структуры и функций. ММО жизненно важен для углеродного цикла Земли, и знание его структуры может помочь в разработке чистых технологий для топлива на основе метанола. [3] Метанмонооксигеназы также могут быть полезны для биоремедиации . [5]
Липпард и его студенты также изучали синтез комплексов дижелеза, таких как дижелезогидроксилаза, чтобы лучше понять активность атомов металла в биологических молекулах. Они разработали модельные соединения для карбоксилат-мостиковых дижелезо-металлоферментов, которые можно сравнить с соответствующими биологическими формами. Они синтезировали аналоги дижелезо-карбоксилатных ядер ММО и связанных с ними карбоксилат-мостиковых дижелезо-белков, таких как переносчик дикислорода гемэритрин . [37] [21] [38] В 2010 году Липпард получил премию Рональда Бреслоу за свою работу над негемовыми железосодержащими белками. [39]
Также захватывающим был синтез «молекулярного колеса железа» Кингсли Тафта, первой структуры колеса, которая была обнаружена в самоорганизующейся полиметаллической химии. [40] [41] [42] [43] Почти идеальный круг, содержащий десять ионов железа, структура спонтанно собиралась в метанольных растворах оксокомплексов дижелеза (III), которые изучались для лучшего понимания полижелезных оксокомплексов белков, таких как гемэритрин. [40] [44] Хотя конкретное применение колеса железа неизвестно, оно и последующие кольцеобразные гомометаллические молекулярные кластеры представляют интерес как подкласс молекулярных магнитов. [45] Другим новым комплексом был «трехэтажный железный блок», содержащий три параллельных треугольных железных звена и тройной мостик из шести цитратных лигандов. [46]
Липпард считается основателем металлонейрохимии [4] , изучения ионов металлов на молекулярном уровне и их влияния на мозг и нервную систему. [47] Работая на стыке неорганической химии и нейронауки, он разработал флуоресцентные визуализирующие агенты для изучения подвижного цинка и оксида азота и их влияния на нейротрансмиссию и другие формы биологической сигнализации. [48] [49] [21]
В 2011 году Липпард основал Blend Therapeutics вместе с Омидом Кэмероном Фарохзадом и Робертом Лангером в Уотертауне, штат Массачусетс. [50] Blend сосредоточилась на разработке противораковых препаратов для лечения солидных опухолей, [51] с целью воздействия на раковые ткани и оставления здоровых клеток в покое. [52] Его запатентованные кандидаты на лекарственные препараты включали BTP-114, пролекарство цисплатина, и BTP-277, таргетирующий лиганд, предназначенный для избирательного связывания с опухолевыми клетками. [51] [52] В 2016 году Blend разделилась на две отдельные компании: Tarveda и Placon, чтобы следовать этим двум подходам. [53]
Placon Therapeutics разрабатывает методы лечения рака на основе платины. К ним относится BTP-114, первый клинический кандидат, использующий альбумин-конъюгирующую, платиновую-пролекарственную платформу, основанную на работе Липпарда. BTP-114 был одобрен для клинических испытаний первой фазы лечения рака Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [54]
Tarveda Therapeutics разрабатывает BTP-277 (переименованный в PEN-221) и другие пентарины, запатентованный класс терапевтических средств, которые используют пептидные лиганды для переноса целевого препарата к опухолевым клеткам. [53] Пентарины — это наночастичные препараты, похожие на конъюгаты антитела с препаратом, но меньшие по размеру, которые были описаны как «мини-умные бомбы». Считается, что они способны проникать в плотные раковые клетки на основе опухолей. [52]
Липпард был избран в Национальную академию наук , Национальный институт медицины , Американскую академию искусств и наук [8] и Американское философское общество . [55] Он является почетным членом Королевской ирландской академии (2002), [ 56] Итальянского химического общества (1996) и Немецкой национальной академии наук ( Леопольдина ) (2004), а также является внешним научным членом Института Макса Планка (1996) в Германии. [57]
Он получил почетную степень доктора наук от колледжа Хаверфорд , [58] Техасского университета A&M , [59] и Университета Южной Каролины , [60] а также почетную степень доктора наук от Еврейского университета в Иерусалиме . [61]
Липпард получил множество наград на протяжении своей карьеры, [8] наиболее заметными из которых являются Национальная медаль науки 2004 года , медаль Пристли Американского химического общества 2014 года, его высшая награда, [62] и лекторская должность Джеймса Р. Киллиана в Массачусетском технологическом институте 2014 года, присуждаемая одному преподавателю Института в год. [12] Он также является обладателем медали Лайнуса Полинга [63] , медали Теодора У. Ричардса [64] и медали Уильяма Х. Николса . [65] За свою работу в области бионеорганической и биомиметической химии Липпард получил премию Рональда Бреслоу [66] и премию Альфреда Бейдера [67] от Американского химического общества (ACS). За исследования в области неорганической и металлоорганической химии, а также за свою роль в качестве педагога он был удостоен наград ACS по неорганической химии [68] и за выдающиеся заслуги в неорганической химии. [69] В 2015 году Липпард получил медаль Бенджамина Франклина по химии, врученную Институтом Франклина. [70] В 2016 году он получил медаль FA Cotton за выдающиеся достижения в химических исследованиях [71] [72] и премию Welch Award по химии от Фонда Роберта А. Уэлча . [73] В 2017 году он был выбран для получения золотой медали Американского института химиков . [74]
Стивен Липпард женился на Джудит Энн Дрезнер в 1964 году. [75] У них двое сыновей, Джош и Алекс, невестка Сандра и внучки-близнецы, Люси и Энни. [11] Джуди Липпард умерла 9 сентября 2013 года. [75] Стивен переехал в Вашингтон, округ Колумбия, в 2017 году, где он продолжает активно заниматься наукой, писать, консультировать и воспитывать детей, одновременно развивая свои навыки игры на клавесине и кулинарии. [ необходима ссылка ]
{{cite book}}
: |journal=
проигнорировано ( помощь )