Скваламин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (24 R )-3β-({3-[(3-Аминопропил)амино]пропил}амино)-7α-гидроксихолестан-24-ил гидросульфат | |
| Систематическое название ИЮПАК (3 R ,6 R )-6-[(1 R ,3a S ,3b R ,4 R , 5a R ,7 S ,9a S ,9b S ,11a R )-7-({3-[(3-Аминопропил)амино]пропил}амино)-4-гидрокси-9a,11a-диметилгексадекагидро-1 H -циклопента[ a ]фенантрен-1-ил]-2-метилгептан-3-ил гидросульфат | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
| КЕГГ |
|
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С 34 Н 65 Н 3 О 5 С | |
| Молярная масса | 628 г/моль |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Скваламин был обнаружен в ходе поиска антимикробных соединений в тканях примитивных позвоночных. [1] Группа предположила, что животные с примитивной иммунной системой, такие как акулы и миноги, могут использовать антимикробные соединения в качестве важного компонента своего иммунного репертуара. Акула-собака (Squalus acanthias) была первым изученным видом акул, поскольку она была доступна для исследовательских целей в Морской биологической лаборатории Маунт-Дезерт. Кроме того, ежегодно для потребления вылавливается большое количество акул-собак [2], и они могут обеспечить достаточное количество тканей для извлечения на ранних стадиях выделения и характеристики соединений. Химический синтез был разработан Уильямом А. Кинни и его коллегами. [3] [4]
Скваламин состоит из спермидина, связанного с сульфатированной солью желчи C-27, натуральным продуктом с беспрецедентной химической структурой. [5] Кроме того, из печени акулы было выделено 7 дополнительных аминостеролов, включая тродусквемин . [6] Позднее скваламин был идентифицирован в белых кровяных клетках миноги. [7] Скваламин обладает широким спектром микробицидной активности, [8] [9] [10] и его использование в качестве терапевтического средства изучалось доклинически. [11] В конце 1990-х годов было обнаружено, что скваламин проявляет антиангиогенную активность, [12] [13] и, как следствие, позднее изучался в нескольких ранних клинических испытаниях как для лечения рака, [14] [15] возрастной макулярной дегенерации, вводимого внутривенно, [16] [17] и в виде глазных капель в сочетании с внутриглазным ранибизумабом. [18]
В водном растворе при физиологическом pH скваламин существует как амфипатический цвиттер-ион с чистым катионным зарядом. В результате молекула притягивается электростатическими силами к мембранам, которые демонстрируют отрицательно заряженные фосфолипидные головные группы, такие как внутриклеточные мембраны животных клеток. Как только скваламин пересекает плазматическую мембрану животной клетки, он связывается с цитоплазматической поверхностью плазматической мембраны и вытесняет белки, которые связаны электростатически, свойство, которое объясняет его ингибирование натрий-водородного транспортера типа 3, [19] нейрональных синаптических рецепторов AMPA [20] и его широкий спектр противовирусной активности. [21]
В 2017 году Перни и др. сообщили, что скваламин может вытеснять альфа-синуклеин из нейрональных мембран как in vitro, в изолированных клетках, так и в модели болезни Паркинсона C. elegans . [22] Поскольку альфа-синуклеин накапливается в кишечной, периферической и центральной нервной системе людей, страдающих болезнью Паркинсона , где он образует токсичные агрегаты, повреждающие или убивающие нейроны, [23] скваламин появился в качестве потенциального терапевтического средства. Исследования на мышиных моделях болезни Паркинсона показали, что перорально вводимый скваламин может восстанавливать электрическую активность кишечных нейронов и тем самым восстанавливать перистальтическую активность, устраняя запор, немоторный симптом болезни Паркинсона. [24] Скваламин также восстанавливает электрическую сигнализацию между кишечной нервной системой и мозгом («ось кишечник-мозг»). [25] Кроме того, электрические сигналы, вызванные пероральным приемом скваламина, фенокопировали сигналы, вызванные антидепрессантами СИОЗС, что позволяет предположить, что соединение может через ось кишечник-мозг вызывать антидепрессивный эффект. [26] На основании этих доклинических исследований скваламин (в виде фосфатной соли (ENT-01)) был оценен для лечения запоров, связанных с болезнью Паркинсона, в двух клинических испытаниях: RASMET, открытом исследовании фазы 1b, [27] и впоследствии KARMET, плацебо-контролируемом рандомизированном двойном слепом испытании фазы 2a с участием около 150 пациентов. [28] Оба испытания, проведенные Enterin, Inc (Филадельфия), продемонстрировали, что 28-дневный курс перорального приема ENT-03 эффективно исправил запор, который ранее был неустранимым. Кроме того, положительные сигналы эффективности были замечены в циркадном ритме и сне, деменции и галлюцинациях. В настоящее время (2024 г.) препарат ENT-01 готовится к клиническим испытаниям 3 фазы.
Ссылки
- ^ doi:10.1073/pnas.90.4.1354
- ^ Squalus acanthias Конвенция о сохранении мигрирующих видов диких животных 2008 г.
- ^ doi:10.1021/jo981344z
- ^ doi:/10.1016/S0040-4039(99)00896-5
- ^ doi: 10.1073/pnas.90.4.1354
- ^ doi: 10.1021/np990514f
- ^ doi: 10.1194/jlr.M700294-JLR200
- ^ PMID 23735598
- ^ PMID 18648511
- ^ PMID 22998181
- ^ doi: 10.1093/jac/dks230
- ^ PMID 9661892
- ^ PMID 15128931
- ^ PMID 11751482
- ^ PMID 12855619
- ^ doi:10.1586/17469899.2.2.165
- ^ Фаза I/II исследования внутривенного скваламина лактата для лечения хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации (ВМД)
- ^ «Джейсон Слактер, доктор медицинских наук: Глазные капли скваламин-лактат при влажной AMD» . 13 ноября 2017 г.
- ^ doi: 10.1038/emboj.2010.356
- ^ doi:10.1016/j.neuron.2010.04.035
- ^ doi.org/10.1073/pnas.1108558108
- ^ doi: 10.1073/pnas.1610586114. Epub 2017 Янв 17
- ^ doi: 10.1007/s00702-002-0808-2
- ^ doi: 10.3233/JPD-202076
- ^ doi: 10.3233/JPD-202076
- ^ doi: 10.1038/s41598-021-00615-w
- ^ doi: 10.1016/j.prdoa.2019.06.001
- ^ doi: 10.7326/M22-1438. Epub 2022 Ноя 8
