Спинальная и бульбарная мышечная атрофия
Медицинское состояние
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия
Другие именаБолезнь Кеннеди (КД), спинобульбарная мышечная атрофия, бульбоспинальная атрофия, Х-сцепленная бульбоспинальная невропатия (XBSN), Х-сцепленная спинальная мышечная атрофия типа 1 (SMAX1) и многие другие названия [1]
Это заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой.
СпециальностьНеврология 
СимптомыСлабость мышц конечностей и бульбарных мышц, тремор, фасцикуляции, мышечные судороги, дизартрия и дисфагия
ПричиныМутация в гене AR
Метод диагностикиКоличество повторов CAG в гене AR
УходПоддерживающая терапия

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия ( СБМА ), широко известная как болезнь Кеннеди , является редким, возникающим у взрослых, сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеванием нижних двигательных нейронов , вызванным расширением тринуклеотидных CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенового рецептора (AR), что приводит как к потере функции AR, так и к токсическому усилению функции. [2] [3]

У мужчин заболевание медленно прогрессирует в течение десятилетий с потерей бульбарных и нижних двигательных нейронов , мышечной денервацией и прямым поражением скелетных мышц. [4] [5]  Заболевание вызывает прогрессирующую потерю мышц со слабостью, фасцикуляциями и судорогами. Затем следует слабость бульбарных мышц, вызывающая трудности с речью ( дизартрия ) и глотанием ( дисфагия ). У женщин-носителей симптомы отсутствуют. Хотя лечения не существует, поддерживающее вмешательство может улучшить подвижность и уменьшить осложнения. Распространенность СБМА оценивается в 2,6:100 000 мужчин. [6]

Известного лечения СБМА не существует. [7] [8] [9] Поддерживающая терапия направлена ​​на предотвращение осложнений заболевания и сохранение независимости. 

Признаки и симптомы

Нейромышечные симптомы включают мышечную слабость и истощение конечностей, бульбарных и дыхательных мышц, тремор, фасцикуляции, мышечные спазмы, трудности с речью и глотанием, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и сенсорную нейропатию. Другие проявления СБМА включают нечувствительность к андрогенам (гинекомастия, эректильная дисфункция, снижение фертильности, атрофия яичек) и метаболические воздействия (резистентность к глюкозе, гиперлипидемия, жировая болезнь печени). [3] [5] [10]

Нервно-мышечные эффекты

У пациентов с СБМА развивается слабость конечностей, которая часто начинается в области таза или плеч в возрасте от 30 до 50 лет. [11] Мышечная сила снижается медленно, со скоростью приблизительно 2% в год на основе количественной оценки мышц. [11] [12] Мышечная слабость часто начинается в проксимальных мышцах, при этом большинство пациентов сначала замечают слабость в нижних конечностях. [3] [13]

Тремор, фасцикуляции и судороги являются распространенными ранними симптомами СБМА. Тремор представляет собой непроизвольное, несколько ритмичное сокращение и расслабление мышц, включающее колебания или подергивания. У пациентов с СБМА тремор чаще всего встречается в руках, но также может наблюдаться в голове, голосе и нижних конечностях и может наблюдаться за десять лет до мышечной слабости. [11] [3] Фасцикуляции , или мимолетные мышечные подергивания, видимые под кожей, представляют собой спонтанное, непроизвольное сокращение и расслабление мышц и особенно заметны на лице и языке пациентов с СБМА. Атрофия языка происходит позже в ходе заболевания, но язык может приобрести необычную форму из-за сопутствующей денервации и реиннервации. Судорога представляет собой внезапное, непроизвольное, болезненное сокращение скелетных мышц скелетных мышц и часто встречается при расстройствах двигательных нейронов.

Бульбарные симптомы (слабость мышц лица и языка) обычно следуют за проявлениями в конечностях и могут начинаться с затруднения артикуляции речи ( дизартрия ) до затруднения глотания ( дисфагия ). [3] [5] [11] Дизартрия встречается часто, с гиперназальностью из-за неполного подъема мягкого неба, но обычно остается относительно легкой и редко приводит к потере оральной коммуникации. [3] Признаки дисфагии включают трудности с контролем твердой пищи, жидкости или слюны во рту, кашель и удушье. По мере прогрессирования заболевания повышается риск аспирационной пневмонии, которая является основной причиной смерти у пациентов с СБМА. [3] До половины всех пациентов испытывают ларингоспазм , неконтролируемое сокращение (спазм) голосовых складок с чувством удушья и ощущением, что воздух не может войти или выйти из дыхательных путей в течение долгих секунд. За ларингоспазмами часто следует пронзительный дыхательный звук ( стридор ) из-за быстрого и энергичного сокращения сфинктеров гортани. Это пугающий и чрезвычайно мучительный опыт, но он редко перерастает в продолжительные или серьезные эпизоды. [3]

При СБМА глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Сенсорное вовлечение приводит к дегенерации клеток дорсальных корешков со снижением вибрационной чувствительности (дистально в ногах), нейропатической боли и онемению. [11] Имеются спорадические сообщения об определенных психологических чертах (отсутствие уверенности в себе, эмоциональное уплощение и плохая концентрация), но детальное нейропсихологическое обследование 64 пациентов с СБМА не выявило никаких отклонений. [3] [14]

Нечувствительность к андрогенам

Потеря функции AR у пациентов с SBMA приводит к частичной нечувствительности к андрогенам, включая гинекомастию , эректильную дисфункцию , снижение либидо, бесплодие и атрофию яичек . [3] [10] Пациенты с синдромом полной нечувствительности к андрогенам не проявляют симптомов SBMA, что указывает на то, что нервно-мышечные симптомы не вызваны потерей функции AR. [11]

Гинекомастия , чрезмерное увеличение мужской груди, наблюдается примерно у трех четвертей пациентов с СБМА. Обычно она становится очевидной после полового созревания и часто является первым признаком этого заболевания. [10] Эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие и атрофия яичек являются обычными. [15] Одним из наиболее специфичных для заболевания эндокринных показателей СБМА является индекс чувствительности к андрогенам ( лютеинизирующий гормон / тестостерон ), который повышен в 64% случаев, что указывает как на эндокринную , так и на экзокринную дисфункцию яичек. [3] [15]

Метаболические нарушения

У пациентов с СБМА также были зарегистрированы метаболические нарушения с повышенным риском резистентности к инсулину , жировой дистрофии печени , гиперлипидемии и отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ). Нарушение гомеостаза глюкозы является распространенной чертой СБМА, и недавнее исследование обнаружило значительную корреляцию между резистентностью к инсулину и двигательной дисфункцией при СБМА. [11] [16] В группе из 22 пациентов с СБМА доказательства жировой дистрофии печени были обнаружены у всех людей с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Во второй группе измерения магнитно-резонансной спектроскопии купола печени были увеличены у участников с СБМА по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола. [3] [17] У пациентов с СБМА может быть более высокая частота синдрома Бругада и других отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, если их не обнаружить, могут привести к внезапной смерти. Сообщений о кардиомиопатии нет. Однако есть указания на то, что у пациентов с СБМА может быть более высокая вероятность высокого кровяного давления и повышенного общего холестерина и триглицеридов. [11] [3]

Естественная история

Прогрессирование мышечной слабости происходит медленно, при этом мышечная сила снижается примерно на 2% в год по данным количественного мышечного тестирования (QMT). [11] [12]

Наиболее обширный набор данных о прогрессировании заболевания представляет собой исследование 223 японских пациентов, у которых основные этапы в девяти видах повседневной жизни (ADL) наблюдались в течение 20 лет. [3] [10] [11] [18] Мышечная слабость была впервые замечена в нижних конечностях (71%), верхних конечностях (31%), бульбарные симптомы (11%) и слабость лица (2%), причем некоторые пациенты наблюдали начальную мышечную слабость одновременно в двух местах. [18] Сначала был замечен тремор рук (медианой возраст: 33 года), затем мышечная слабость (медианой = 44 года), потребность в поручнях для подъема по лестнице (49 лет), дизартрия (50 лет), дисфагия (54 года), использование трости (59 лет) и использование инвалидной коляски (61 год). [18] У двадцати одного пациента развилась пневмония (медианой возраст: 62 года), и 15 из них умерли (медианой = 65 лет). Наиболее распространенной причиной смерти в этих случаях была пневмония и дыхательная недостаточность. [18] Наблюдались значительные различия в возрасте начала для каждой вехи, часто варьирующиеся на 25–30 лет между диапазонами 10–90 процентилей. Возраст начала каждой вехи ADL был тесно связан с длиной повторов CAG в гене AR. Однако длина повторов CAG не коррелировала с временными интервалами между каждой вехой ADL, что позволяет предположить, что скорость прогрессирования заболевания не коррелирует с длиной повторов CAG. [18] Средний временной интервал между мышечной слабостью и использованием поручня составлял 5–6 лет, между слабостью и использованием трости — 9–11 лет, между слабостью и использованием инвалидной коляски — 12–13 лет, а между слабостью и смертью — 10–20 лет. [18]

Механизм

Андрогенный рецептор

Молекулярный механизм

SBMA вызван расширением тринуклеотидного повтора в первом экзоне гена рецептора андрогенов ( AR ). [9] [8] Ген AR , расположенный в X-хромосоме , содержит повтор CAG, который кодирует полиглутаминовый тракт в белке рецептора андрогенов. [19] [9] Тракт обычно варьируется от 11 до 33 повторов; однако у пациентов с SBMA тракт содержит от 38 до 68 повторов CAG. Расширенная серия повторов CAG при SBMA приводит к образованию токсичного белка рецептора андрогенов с расширенным полиглутаминовым трактом , называемым polyQ-AR. Расширение повтора, вероятно, вызывает токсическое усиление функции в белке рецептора, поскольку потеря функции рецептора при синдроме нечувствительности к андрогенам не вызывает дегенерацию двигательных нейронов. [20]

Многочисленные исследования продемонстрировали, что при СБМА длина повторов CAG обратно пропорциональна возрасту появления симптомов, но не скорости прогрессирования заболевания. [3] [11] [21] [18] [22] Люди с более длительными расширениями CAG раньше достигают контрольных показателей повседневной активности (поручни, трость, инвалидная коляска, смерть) и в конечном итоге развивают более серьезные проявления заболевания. [8] Число повторов CAG составляет около 60% от наблюдаемой вариации двигательной инвалидности, что указывает на то, что другие факторы могут играть важную роль в прогрессировании заболевания. [21]

Механизмы, которые приводят к нейродегенерации при SBMA, до конца не изучены. [8] При SBMA полиQ-AR неправильно сворачивается и агрегирует , что приводит к образованию ядерных включений (NIs) и диффузному накоплению AR в ядре. Эта агрегация мутантного белка зависит от присутствия тестостерона , лиганда для рецептора андрогена. Женщины-носители SBMA экспрессируют полиQ-AR, как правило, бессимптомны или проявляют только легкие симптомы из-за более низких уровней тестостерона . Аналогично, в животных моделях SBMA кастрация резко снижает фенотип заболевания. [11] Считается, что токсичность возникает через множественные клеточные механизмы, включая транскрипционную дисрегуляцию, митохондриальную дисфункцию , нарушение гомеостаза белка и клеточных сигнальных путей, а также аутофагию . [11]

SBMA является членом группы заболеваний, вызванных расширением полиглутамина, включая болезнь Хантингтона и шесть типов спиноцеребеллярной атаксии . Общими характеристиками заболеваний полиглутамина (или полиQ) является накопление полиQ-белков и прогрессирующая дегенерация нервных клеток, обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Однако различные полиQ-содержащие белки повреждают различные подмножества нейронов, что приводит к различным симптомам. [23]

Роль скелетных мышц в патофизиологии заболеваний

СБМА традиционно считалась в первую очередь заболеванием двигательного нейрона. Дегенерация двигательных нейронов наблюдается в переднем роге спинного мозга и стволе мозга, а электрофизиологические исследования показывают доказательства дисфункции двигательных нейронов. Однако несколько исследований предположили, что скелетные мышцы играют важную роль в патофизиологии СБМА . [24] Миогенные аномалии в мышцах пациента включают атрофические и морфологически аномальные мышечные волокна, группировку волокон и централизованные ядра. [11] [3] Уровни сывороточной креатинкиназы (КК) намного выше, чем можно было бы ожидать для чисто нейрогенного заболевания. [11]

В исследованиях на животных было показано, что у мышей, которые экспрессируют полиглутаминовый андрогенный рецептор во всех тканях, развивается прогрессирующая нейромышечная дегенерация, имитирующая СБМА. Однако, когда мышей генетически модифицировали для экспрессии белка во всех тканях, кроме скелетных мышц, мышечная атрофия , нейромышечная дегенерация и выживаемость значительно улучшились. [24] Кроме того, лечение мышиных моделей СБМА антисмысловыми олигонуклеотидами, нацеленными на полиглутаминовый андрогенный рецептор, снизило бремя болезни при подкожном введении, хотя они не могли пересекать гематоэнцефалический барьер. [24] Однако при интратекальном введении в ЦНС болезнь не была устранена. [24]

Модели наследования в SBMA

Наследование

SBMA — это наследственный синдром , наследуемый по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. [4] Он передается потомству через расширенный (мутантный) повтор CAG в гене AR Х-хромосомы. Если человек с мутантным геном AR является отцом, он не может передать ген своим сыновьям. Однако он передаст мутантный ген всем дочерям. Если человек с мутантным геном является женщиной, она является носителем. При наличии носителя существует 50% вероятность того, что мутантный ген будет передан любому потомству, мужчине или женщине. [3]

Генетические эффекты основателя , вероятно, являются причиной более высокой распространенности СБМА, наблюдаемой в определенных географических регионах. [25]

Диагноз

Диагноз СБМА устанавливается с помощью генетического тестирования , которое выявляет расширение тринуклеотидного повтора CAG в гене AR . [5] Если выявляется более 38 повторов CAG, это обычно считается подтверждением СБМА. [3] Однако имеются данные о сниженной пенетрантности при 36–37 повторах CAG. [26]

Управление

Известного лечения СБМА не существует. [7] [8] [9] Поддерживающая терапия направлена ​​на предотвращение осложнений заболевания (падений, переломов, аспирации) и сохранение независимости. Ранние вмешательства включают трудотерапию для поддержания подвижности и повседневной активности . Обычные средства передвижения включают трости, скутеры, электрические инвалидные коляски, пандусы и лестничные подъемники. По мере прогрессирования заболевания трудности с глотанием (дисфагия) становятся более распространенными, и у пациентов повышается риск аспирационной пневмонии .  Меры по глотанию включают диетические изменения (регулировку текстуры и консистенции пищи), постуральные техники и глотательные маневры. Респираторная терапия может быть полезна для уменьшения инфекций дыхательных путей и мобилизации мокроты. [3]

Упражнение

Было показано, что упражнения обеспечивают ряд преимуществ при нескольких нервно-мышечных заболеваниях. Однако у пациентов с СБМА упражнения могут иметь как положительные, так и отрицательные последствия. [27] В исследовании с участием 8 пациентов с СБМА упражнения средней интенсивности переносились плохо, и частота упражнений была снижена до окончания программы тренировок. Было обнаружено, что уровни креатинкиназы (КК), биомаркера мышечной дегенерации, повышаются во время интенсивных упражнений, что указывает на первичную миопатию. [28] [29] В исследовании функциональных упражнений на дому с участием 50 пациентов с СБМА как группы с упражнениями низкой интенсивности, так и контрольные группы с растяжкой хорошо переносили упражнения, но не было никакой существенной разницы в первичных и вторичных результатах между двумя группами. [11] [29] Однако анализ подгрупп показал пользу для группы с низким уровнем функционирования, что позволяет предположить, что упражнения могут играть определенную роль у этих пациентов. [11] В третьем исследовании высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) в течение менее одного часа в неделю улучшили как VO2max, так и выполненную рабочую нагрузку, без увеличения уровня КК, самооценки усталости и боли. [27] [30] В целом, эти результаты показывают, что программы упражнений должны быть индивидуально адаптированы, а пациенты с СБМА должны тщательно контролироваться на предмет неадаптивных биомаркеров (повышение уровня КК) для предотвращения повреждения мышц и ухудшения фенотипов заболевания. [27]

История

SBMA впервые был описан в японской литературе в 1897 году Хироши Кавахарой ​​в отчете о случае, в котором подробно описывался прогрессирующий бульбарный паралич у двух братьев. [31] [9] Информация о клиническом течении, моделях наследования, сцепленных с Х-хромосомой , и ключевых патологических признаках была позже задокументирована Уильямом Р. Кеннеди в 1968 году. [4] Начало заболевания в среднем возрасте и отсутствие симптомов у гетерозиготных женщин-носителей было дополнительно описано Анитой Хардинг в 1982 году. [9] В 1986 году Курт Фишбек показал, что причинный ген SBMA присутствует на проксимальном плече Х-хромосомы, [31] хотя точный ген, вызывающий SBMA, еще не был охарактеризован. В 1991 году было обнаружено, что ген AR участвует в процессе заболевания, и что расширение повтора CAG в гене AR вызывает заболевание. [5]

Направления исследований

Исследования в области SBMA обширны и охватывают ряд аспектов расстройства. Ниже приведено резюме нескольких направлений текущих исследований в области SBMA:

Агрегация

Полиглутаминовый андрогеновый рецептор не сворачивается должным образом и впоследствии образует белковые агрегаты с другими белками. Это приобретение новой функции, предоставляемой полиглутаминовым трактом, поскольку неполиглутаминовый расширенный андрогеновый рецептор не образует эти агрегаты. [24] Было обнаружено, что несколько белков, имеющих ключевое значение для нормальной клеточной функции, секвестрируются [ необходимо уточнение ] внутри этих агрегатов, включая CREB-BP , Hsp70 , Hsp40 и компоненты системы убиквитин-протеасом . [11] Считается, что потеря достаточного количества этих и других ключевых белков способствует патогенезу заболевания , хотя дальнейшие исследования продолжаются. [24]

Посттрансляционные модификации

После транскрипции и трансляции андрогеновый рецептор модифицируется рядом посттрансляционных модификаций, включая фосфорилирование , метилирование , ацетилирование и SUMOylation . Было обнаружено, что полиглутаминовый андрогеновый рецептор имеет различные уровни некоторых из этих посттрансляционных модификаций . [11] Кроме того, изменение уровней определенных посттрансляционных модификаций мутантного андрогенового рецептора изменило степень токсичности в клеточных и животных моделях, что позволяет предположить, что они могут быть целью для дальнейших исследований и терапевтических разработок. [11]

Клинические испытания

Лейпрорелин

Лейпрорелин , агонист ГнРГ , который блокирует синтез тестостерона при непрерывном применении, изначально показал свою эффективность в улучшении двигательной функции в мышиных моделях СБМА. [11] Было проведено небольшое пилотное исследование, в котором пяти пациентам с СБМА делали подкожные инъекции лейпрорелина каждые четыре недели в течение шести месяцев, с проведением серийных биопсий кожи мошонки. [28] Ядерное накопление полиглутаминовых андрогеновых рецепторов было значительно снижено в биопсиях мошонки пациентов. Кроме того, сывороточный CK , маркер мышечной деградации, и уровни тестостерона были снижены у пациентов, получавших лейпрорелин. [ 28] Примечательно, что в этом исследовании пациенты не были рандомизированы в группы лечения или плацебо-контроля . [28]

Последующее более крупное исследование состояло из пятидесяти пациентов с СБМА, рандомизированных либо на лечение лейпрорелином , либо на плацебо . Это исследование охватывало 48 недель лечения, при этом лечение проводилось каждые четыре недели изначально. После лечения тридцать четыре пациента прошли открытое последующее наблюдение, охватывающее еще девяносто шесть недель, при этом лечение продолжалось каждые двенадцать недель. [11] [10] На отметке сорок восемь недель не было никакой значительной разницы в функциональной шкале оценки БАС , первичной конечной точке исследования, между группами, получавшими плацебо и лейпрорелин. [28] [10] Было отмечено улучшение в глотании контрастного маркера бария , вторичной конечной точке исследования, на сорок восьмой неделе. [28] Кроме того, было отмечено улучшение в функциональной шкале оценки БАС на отметках 96 и 144 недели, что предполагает, что может потребоваться более длительный период, чтобы увидеть эффекты лейпрорелина. [28]

Затем было проведено более крупное многоцентровое плацебо - контролируемое двойное слепое исследование, в котором приняли участие 199 пациентов с СБМА, рандомизированных на лечение плацебо или лейпрорелином. Исследование длилось сорок восемь недель с лечением лейпрорелином каждые 12 недель, при этом способность глотать маркер контрастного вещества бария была первичной конечной точкой. [28] [11] В этом исследовании не было значительной разницы в глотании бария на сорок восьмой неделе. [28] [10] Также не было никакой разницы в других измерениях видеофлюорографии, что подтверждает отсутствие улучшения функции глотания в группе лечения. [28] Другие вторичные показатели, такие как количество AR-положительных клеток мошонки и уровень сывороточной CK, значительно отличались в группе лечения. [28] Хотя первичная конечная точка исследования не показала эффекта лейпрорелина на пациентов с СБМА, анализ подгрупп, проведенный среди пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение десяти лет или менее, показал улучшение функции глотания, и было высказано предположение, что лечение может быть более эффективным у пациентов, у которых симптомы проявлялись в течение более коротких периодов времени или с менее запущенным заболеванием. [28]

В недавнем открытом исследовании сравнивали тридцать шесть пациентов, получавших лейпрорелин, с нелечеными контрольными пациентами в течение восьмидесяти четырех месяцев и обнаружили, что в группе, получавшей лечение, наблюдалось более медленное снижение двигательной функции, чем в группе, не получавшей лечение. [11] Значительно отличающиеся конечные точки этого исследования включали функциональную шкалу оценки БАС, оценку конечностей Норриса и бульбарную оценку Норриса. [11]

Дутастерид

Дутастерид — это ингибитор 5α-редуктазы , который блокирует превращение тестостерона в дигидротестостерон , снижая общую активацию андрогенных рецепторов. Пятьдесят пациентов были набраны для рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, охватывающего два года, с первичной конечной точкой количественной оценки мышц. [28] Не было обнаружено существенной разницы в количественной оценке мышц между группами плацебо и дутастерида на двухлетней отметке. [28] Вторичные результаты, включая глотание бария и ручное тестирование мышц, также не показали существенной разницы между группами. [11]

БВС857

IGF-1, сигнальная молекула ниже гормона роста , имеет хорошо известные функции, способствующие росту скелетных мышц. [11] В доклинических исследованиях на моделях бокового амиотрофического склероза у мышей было показано, что IGF-1 защищает от гибели двигательных нейронов. [11] Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с восемнадцатью пациентами с СБМА, получавшими BVS857, миметик IGF-1, и девятью контрольными плацебо. [11] Исследование показало, что увеличение объема мышц бедра улучшило мышечную массу тела после 12 недель лечения в группе BVS857 по сравнению с плацебо. [11] Однако у одиннадцати из восемнадцати пациентов был обнаружен иммунный ответ против BVS857, при этом у пяти пациентов выработались нейтрализующие антитела, что представляет собой проблему для долгосрочного лечения. [11]

Общество и культура

В 2000 году Ассоциация по болезни Кеннеди [32] [33] [34] была основана Сюзанной и Терри Уэйт и Патриком Гриффином, чтобы помочь найти эффективные методы лечения и лекарство от СБМА. Организация управляется и управляется советом директоров, состоящим исключительно из добровольцев, и выросла до более чем 1600 членов из более чем 50 стран. Пожертвования от пациентов и семей обеспечивают финансирование для поддержки исследований (90%), образования (5%) и операционных расходов (5%). [34] KDA предоставила гранты и стипендии исследователям в Соединенных Штатах, Канаде, Великобритании, Италии и Японии для поддержки как фундаментальных исследований, так и клинических испытаний причин и потенциальных методов лечения СБМА.  [35] На веб-сайте KDA указано, что они сосредоточены на предоставлении «стартового капитала» постдокам и другим молодым исследователям для начала работы над СБМА, сбора предварительных данных, которые могут быть использованы для поддержки более крупных предложений правительственным и благотворительным организациям. В 2022 году была учреждена стипендия KDA Waite-Griffin Fellowship, призванная поощрить молодых исследователей включать исследования SBMA в свои будущие карьерные планы. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Арвин, Шелли (2013-04-01). «Анализ несоответствий в терминологии спинальной и бульбарной мышечной атрофии и его влияние на поиск исследований». Журнал медицинской библиотечной ассоциации . 101 (2): 147– 150. doi :10.3163/1536-5050.101.2.010. ISSN  1536-5050. PMC 3634378.  PMID 23646030  .
  2. ^ Chen CJ, Fischbeck KH (2006). "Гл. 13: Клинические аспекты и генетическая и молекулярная биология болезни Кеннеди". В Tetsuo Ashizawa, Wells, Robert V. (ред.). Genetic Instabilities and Neurological Diseases (2-е изд.). Boston: Academic Press. стр.  211–222 . ISBN 978-0-12-369462-1.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrs Прадат, Пьер-Франсуа; Бернар, Эмильен; Корсия, Филипп; Куратье, Филипп; Жублан, Кристель; Керин, Джорджия; Морело Панзини, капуцин; Салачас, Франсуа; Флакон, Кристоф; Вахби, Карим; Беде, Питер; Деснюэль, Клод (10 апреля 2020 г.). «Национальный протокол Франции по болезни Кеннеди (SBMA): консенсусные рекомендации по диагностике и лечению». Сиротский журнал редких заболеваний . 15 (1): 90. дои : 10.1186/s13023-020-01366-z . ISSN  1750-1172. ПМК 7149864 . ПМИД  32276665. 
  4. ^ abc Kennedy, WR; Alter, M.; Sung, JH (1968). «Прогрессирующая проксимальная спинальная и бульбарная мышечная атрофия позднего начала. Сцепленный с полом рецессивный признак». Neurology . 18 (7): 671– 680. doi :10.1212/WNL.18.7.671. PMID  4233749. S2CID  45735233.
  5. ^ abcde A, La Spada (1993–2020). «Спинальная и бульбарная мышечная атрофия». GeneReviews [Интернет] . PMID  20301508.
  6. ^ Ласкаратос, Ахиллеас; Бреза, Марианти; Карадима, Джорджия; Кутсис, Георгиос (2020-06-22). «Широкий диапазон аллелей с пониженной пенетрантностью при спинальной и бульбарной мышечной атрофии: подход на основе модели». Журнал медицинской генетики . 58 (6): jmedgenet–2020–106963. doi :10.1136/jmedgenet-2020-106963. ISSN  0022-2593. PMID  32571900. S2CID  219991108.
  7. ^ ab Merry, DE (2005). «Животные модели болезни Кеннеди». NeuroRx . 2 (3): 471– 479. doi :10.1602/neurorx.2.3.471. PMC 1144490 . PMID  16389310. 
  8. ^ abcde Бреза, Марианти; Кутсис, Георгиос (март 2019 г.). «Болезнь Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия): клинически ориентированный обзор редкого заболевания». Журнал неврологии . 266 (3): 565– 573. doi :10.1007/s00415-018-8968-7. ISSN  1432-1459. PMID  30006721. S2CID  49722696.
  9. ^ abcdef Либерман, Эндрю П. (2018). «Спинальная и бульбарная мышечная атрофия». Нейрогенетика, часть II . Справочник по клинической неврологии. Том 148. стр.  625–632 . doi :10.1016/B978-0-444-64076-5.00040-5. ISBN 978-0-444-64076-5. ISSN  0072-9752. PMID  29478604.
  10. ^ abcdefg Хашизуме, Ацуши; Фишбек, Кеннет Х.; Пеннуто, Мария; Фратта, Пьетро; Катсуно, Масахиса (октябрь 2020 г.). «Механизм заболевания, биомаркер и терапия спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА)». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 91 (10): 1085– 1091. doi : 10.1136/jnnp-2020-322949. hdl : 11577/3398206 . ISSN  1468-330X. PMID  32934110. S2CID  221667439.
  11. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae Арнольд, Фредерик Дж.; Мерри, Дайан Э. (октябрь 2019 г.). «Молекулярные механизмы и терапия при СБМА/болезни Кеннеди». Neurotherapeutics . 16 (4): 928– 947. doi :10.1007/s13311-019-00790-9. ISSN  1878-7479. PMC 6985201 . PMID  31686397. 
  12. ^ ab Fernández-Rhodes, Lindsay E; Kokkinis, Angela D; White, Michelle J; Watts, Charlotte A; Auh, Sungyoung; Jeffries, Neal O; Shrader, Joseph A; Lehky, Tanya J; Li, Li; Ryder, Jennifer E; Levy, Ellen W; Solomon, Beth I; Harris-Love, Michael O; La Pean, Alison; Schindler, Alice B (2011-02-01). "Эффективность и безопасность дутастерида у пациентов со спинальной и бульбарной мышечной атрофией: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование". The Lancet Neurology . 10 (2): 140– 147. doi :10.1016/S1474-4422(10)70321-5. ISSN  1474-4422. PMC 3056353. PMID  21216197 . 
  13. ^ "Страница информации о болезни Кеннеди: Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS)". NIH . Получено 23.03.2016 .
  14. ^ Marcato, S.; Kleinbub, JR; Querin, G.; Pick, E.; Martinelli, I.; Bertolin, C.; Cipolletta, S.; Pegoraro, E.; Sorarù, G.; Palmieri, A. (11.09.2018). «Ненарушенная нейропсихологическая деятельность и улучшенное воспроизведение памяти у пациентов с Sbma: сравнительное исследование большой выборки». Scientific Reports . 8 (1): 13627. Bibcode :2018NatSR...813627M. doi :10.1038/s41598-018-32062-5. ISSN  2045-2322. PMC 6134140 . PMID  30206283. 
  15. ^ ab Dejager, S. (2002-08-01). «Комплексное эндокринное описание болезни Кеннеди, раскрывающее нечувствительность к андрогенам, связанную с длиной повтора CAG». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (8): 3893– 3901. doi : 10.1210/jcem.87.8.8780 . ISSN  0021-972X. PMID  12161529.
  16. ^ Накацудзи, Хидеаки; Араки, Амане; Хашизуме, Ацуши; Хиджиката, Ясухиро; Ямада, Шиничиро; Инагаки, Томонори; Сузуки, Кейсуке; Банно, Харухико; Суга, Нориаки; Окада, Ёхей; Охяма, Манабу; Накагава, Тору; Кисида, Кен; Фунахаси, Тору; Симомура, Иитиро (01 мая 2017 г.). «Корреляция инсулинорезистентности и двигательной функции при спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Журнал неврологии . 264 (5): 839–847 . doi : 10.1007/s00415-017-8405-3. ISSN  1432-1459. PMID  28229243. S2CID  3553270.
  17. ^ Губер, Роберт Д.; Такьяр, Варун; Коккинис, Анджела; Фокс, Деррик А.; Алао, Хавва; Кац, Илона; Бакар, Дара; Ремали, Алан Т.; Хьюитт, Стивен М.; Кляйнер, Дэвид Э.; Лю, Чиа-Ин; Хадиган, Коллин; Фишбек, Кеннет Х.; Ротман, Ярон; Грюнзейх, Кристофер (12.12.2017). «Неалкогольная жировая болезнь печени при спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Неврология . 89 (24): 2481– 2490. doi :10.1212/WNL.00000000000004748. ISSN  0028-3878. PMC 5729799 . PMID  29142082. 
  18. ^ abcdefg Ацута, Наоки (2006). «Естественное течение спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА): исследование 223 японских пациентов». Мозг . 129 (6): 1446– 1455. doi :10.1093/brain/awl096. PMID  16621916.
  19. ^ Бантинг, Эмма Л.; Гамильтон, Джозеф; Табризи, Сара Дж. (2021-09-03). «Полиглутаминовые заболевания». Current Opinion in Neurobiology . 72 : 39– 47. doi :10.1016/j.conb.2021.07.001. ISSN  1873-6882. PMID  34488036. S2CID  237407161.
  20. ^ Адачи, Х.; Ваза, М.; Кацуно, М.; Танака, Ф.; Дою, М.; Собуэ, Г. (2007-04-01). «Патогенез и молекулярная целевая терапия спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Нейропатология и прикладная нейробиология . 33 (2): 135– 151. doi :10.1111/j.1365-2990.2007.00830.x. ISSN  1365-2990. PMID  17359355. S2CID  73301743.
  21. ^ ab La Spada, Albert R.; Roling, Daniel B.; Harding, Anita E.; Warner, Carolyn L.; Spiegel, Roland; Hausmanowa-Petrusewicz, Irena; Yee, Woon-Chee; Fischbeck, Kenneth H. (декабрь 1992 г.). "Мейотическая стабильность и корреляция генотипа и фенотипа тринуклеотидного повтора при X–сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии". Nature Genetics . 2 (4): 301– 304. doi :10.1038/ng1292-301. ISSN  1061-4036. PMID  1303283. S2CID  6603129.
  22. ^ Фратта, Пьетро; Нирмаланантан, Ниранджанан; Массет, Люк; Скорупинска, Ивона; Коллинз, Тоби; Кортезе, Андреа; Пембл, Салли; Маласпина, Андреа; Фишер, Элизабет М.С.; Гринсмит, Линда; Ханна, Майкл Г. (10.06.2014). «Корреляция клинических и молекулярных признаков при спинальной бульбарной мышечной атрофии». Неврология . 82 (23): 2077– 2084. doi :10.1212/WNL.00000000000000507. ISSN  0028-3878. PMC 4075620. PMID 24814851  . 
  23. ^ Фань, Хуэн-Чуэн; Хо, Ли-Инг; Чи, Чинг-Шян; Чэнь, Ши-Джоу; Пэн, Джиа-Шеун; Чан, Цзы-Мин; Линь, Шинн-Зонг; Харн, Хорнг-Джих (май 2014 г.). «Заболевания полиглутамина (PolyQ): от генетики до лечения». Трансплантация клеток . 23 ( 4–5 ): 441–458 . doi : 10.3727/096368914X678454 . ISSN  0963-6897. PMID  24816443. S2CID  27522175.
  24. ^ abcdef Джорджетти, Элиза; Либерман, Эндрю П. (ноябрь 2016 г.). «Нервно-мышечное заболевание, опосредованное рецептором полиглутамина андрогена». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (21): 3991– 3999. doi :10.1007/s00018-016-2275-1. ISSN  1420-9071. PMC 5045769 . PMID  27188284. 
  25. ^ Lund, A.; Udd, B.; Juvonen, V.; Andersen, PM; Cederquist, K.; Davis, M.; Gellera, C.; Kölmel, C.; Ronnevi, LO; Sperfeld, AD; Sörensen, SA (июнь 2001 г.). «Множественные эффекты основателя при спинальной и бульбарной мышечной атрофии (SBMA, болезнь Кеннеди) во всем мире». European Journal of Human Genetics . 9 (6): 431– 436. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200656 . ISSN  1018-4813. PMID  11436124. S2CID  24766290.
  26. ^ Куленбоймер, Г.; Кресс, В.; Рингельштейн, Э.Б.; Штёгбауэр, Ф. (2001-01-12). «Тридцать семь повторов CAG в гене рецептора андрогенов у двух здоровых людей». Журнал неврологии . 248 (1): 23– 26. doi :10.1007/s004150170265. ISSN  0340-5354. PMID  11266016. S2CID  6736869.
  27. ^ abc Sujkowski, Alyson; Hong, Luke; Wessels, RJ; Todi, Sokol V. (февраль 2022 г.). «Защитная роль упражнений против возрастной нейродегенерации». Ageing Research Reviews . 74 : 101543. doi : 10.1016/j.arr.2021.101543. ISSN  1568-1637. PMC 8761166. PMID 34923167  . 
  28. ^ abcdefghijklmn Weydt, Patrick; Sagnelli, Anna; Rosenbohm, Angela; Fratta, Pietro; Pradat, Pierre-François; Ludolph, Albert C.; Pareyson, Davide (март 2016 г.). «Клинические испытания спинальной и бульбарной мышечной атрофии — прошлое, настоящее и будущее». Journal of Molecular Neuroscience . 58 (3): 379– 387. doi :10.1007/s12031-015-0682-7. ISSN  1559-1166. PMID  26572537. S2CID  17956032.
  29. ^ ab Dahlqvist, Julia Rebecka; Vissing, John (март 2016 г.). «Лечебные упражнения при спинобульбарной мышечной атрофии и других нервно-мышечных расстройствах». Journal of Molecular Neuroscience . 58 (3): 388– 393. doi :10.1007/s12031-015-0686-3. ISSN  1559-1166. PMID  26585990. S2CID  17216531.
  30. ^ Хейе, Карен; Андерсен, Грете; Бух, Астрид; Андерсен, Хеннинг; Виссинг, Джон (2019-07-01). «Высокоинтенсивные тренировки у пациентов со спинальной и бульбарной мышечной атрофией». Журнал неврологии . 266 (7): 1693– 1697. doi :10.1007/s00415-019-09316-x. ISSN  1432-1459. PMID  31004213. S2CID  123973756.
  31. ^ аб Кацуно, Масахиса; Танака, Фумиаки; Адачи, Хироаки; Банно, Харухико; Сузуки, Кейсуке; Ватанабэ, Хирохиса; Собуэ, Ген (декабрь 2012 г.). «Патогенез и терапия спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА)». Прогресс нейробиологии . 99 (3): 246–256 . doi :10.1016/j.pneurobio.2012.05.007. ISSN  1873-5118. PMID  22609045. S2CID  207406950.
  32. ^ "Ассоциация по болезни Кеннеди - Национальная организация по редким заболеваниям". rarediseases.org . 2023-01-06 . Получено 2023-01-24 .
  33. ^ «Болезнь Кеннеди | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта». www.ninds.nih.gov . Получено 24.01.2023 .
  34. ^ ab "Кто мы". kennedysdisease.org . Получено 2023-01-24 .
  35. ^ ab "Исследовательские гранты". kennedysdisease.org . Получено 2023-01-24 .

Дальнейшее чтение

  • Мансано, Ракель; Сорару, Джанни; Грюнзейх, Кристофер; Фратта, Пьетро; Зуккаро, Эмануэла; Пеннуто, Мария; Ринальди, Карло (2018). «За пределами двигательных нейронов: расширение клинического спектра при болезни Кеннеди». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 89 (8): 808– 812. doi : 10.1136/jnnp-2017-316961. ISSN  0022-3050. PMC 6204939.  PMID 29353237  .
  • «Исследование функции печени у пациентов со спинальной и бульбарной мышечной атрофией — полный текстовый просмотр — ClinicalTrials.gov». clinicaltrials.gov . Получено 23.03.2016 .
  • Чедрезе, П. Хорхе (2009-06-13). Репродуктивная эндокринология: молекулярный подход. Springer Science & Business Media. ISBN 978-0-387-88186-7.
  • Rhodes, Lindsay E.; Freeman, Brandi K.; Auh, Sungyoung; Kokkinis, Angela D.; Pean, Alison La; Chen, Cheunju; Lehky, Tanya J.; Shrader, Joseph A.; Levy, Ellen W. (2009-12-01). "Клинические особенности спинальной и бульбарной мышечной атрофии". Brain . 132 (12): 3242– 3251. doi :10.1093/brain/awp258. ISSN  0006-8950. PMC  2792370 . PMID  19846582.
  • Ассоциация по болезни Кеннеди
  • Болезнь Кеннеди Великобритания
На Викискладе есть медиафайлы по теме Спинальная и бульбарная мышечная атрофия.
В Scholia имеется тематический профиль по спинальной и бульбарной мышечной атрофии .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Спинномозговая_и_бульбарная_мышечная_атрофия&oldid=1272487099"