Глицерогенез
 | This article may contain an excessive amount of intricate detail that may interest only a particular audience. (December 2023) |
Глицеронеогенез — это метаболический путь , который синтезирует глицерол-3-фосфат (используемый для образования триглицеридов ) из предшественников, отличных от глюкозы . [1] Обычно глицерол-3-фосфат образуется из глюкозы путем гликолиза в жидкости цитоплазмы клетки ( цитозоле ). Глицеронеогенез используется, когда концентрации глюкозы в цитозоле низкие, и обычно использует пируват в качестве предшественника, но также может использовать аланин , глутамин или любые вещества из цикла трикарбоновых кислот . Основным регуляторным ферментом для этого пути является фермент, называемый фосфоенолпируваткарбоксикиназой (PEPC-K), который катализирует декарбоксилирование оксалоацетата в фосфоенолпируват . [1] Глицеронеогенез наблюдается в основном в жировой ткани и в печени . Значительный биохимический путь регулирует уровни цитозольных липидов . Интенсивное подавление глицеронеогенеза может привести к метаболическим нарушениям , таким как диабет 2 типа . [2]
Краткое содержание
Триглицериды состоят из трех жирных кислот , этерифицированных на каждой из трех гидроксигрупп глицерина , который получен из глицерин-3-фосфата. У млекопитающих глицерин-3-фосфат обычно синтезируется посредством гликолиза, метаболического пути, который расщепляет глюкозу на фруктозо-1,6-бисфосфат , а затем на две молекулы дигидроксиацетонфосфата , которые порождают глицерин-3-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат . [1] Когда организм испытывает дефицит глюкозы, например, из-за голодания или низкого потребления углеводов, вместо этого глицерин-3-фосфат вырабатывается посредством глицеронеогенеза. Помимо синтеза липидов для использования в других метаболических процессах, глицеронеогенез регулирует уровни липидов в цитозоле. [1]
Метаболический путь
Основными предшественниками глицеронеогенеза являются пируват , лактат , глутамин и аланин . Глицеронеогенез также известен как разветвленный путь глюконеогенеза, поскольку его первые несколько шагов одинаковы.
Когда пируват или лактат используются в качестве предшественника глицерол-3-фосфата, глицеронеогенез следует тому же пути, что и глюконеогенез, пока не сгенерируется дигидроксиацетонфосфат. Лактат, катализируемый лактатдегидрогеназой , образует пируват за счет НАД+ . Используя один АТФ и бикарбонат , пируват будет преобразован в оксалоацетат , катализируемый пируваткарбоксилазой . Фермент PEPC-K будет катализировать оксалоацетат для получения фосфоенолпирувата . Это фосфорилирование и декарбоксилирование оксалоацетата является важным шагом в глицеронеогенезе, поскольку он регулирует весь путь. После производства фосфоенолпирувата глюконеогенез будет продолжаться до тех пор, пока не будет сгенерирован дигидроксиацетонфосфат, который производит 2-фосфоглицерат , 3-фосфоглицерат , 1,3-бисфосфоглицерат и глицеральдегид-3-фосфат в качестве промежуточных продуктов. Когда производится дигидроксиацетонфосфат, глицеронеогенез ответвляется от глюконеогенеза. [1] С расходом NADH дигидроксиацетонфосфат преобразуется в глицерин-3-фосфат, который является конечным продуктом глицеронеогенеза. Кроме того, триглицерид может быть получен путем повторной этерификации 3 цепей жирных кислот на глицерин-3-фосфате. Вместо того, чтобы производить фруктозо-1,6-бисфосфат, как это делает глюконеогенез, глицеронеогенез преобразует дигидроксиацетонфосфат в глицерин-3-фосфат.
Аланин также может использоваться в качестве предшественника глицеронеогенеза, поскольку аланин может расщепляться до пирувата. Аланин расщепляется до пирувата, перенося свою аминогруппу на 2-оксоглутарат с помощью фермента, называемого аланинаминотрансфераза . Аланинаминотрансфераза отщепляет аминогруппу от аланина и связывает ее с 2-оксоглутаратом, образуя пируват из аланина и глутамат из 2-оксоглутарата. Пируват, образующийся из аланина, вступает в глицеронеогенез и образует глицерол-3-фосфат.
Глутамат также может вступать в глицеронеогенез. Поскольку ключевой реакцией глицеронеогенеза является декарбоксилирование и фосфорилирование оксалоацетата в фосфоенолпируват, теоретически любой биохимический путь, который генерирует оксалоацетат, связан с глицеронеогенезом. Например, глутамат может генерировать оксалоацетат в 2 этапа. Во-первых, глутамат может быть преобразован в 2-оксоглутарат с расходом НАД+ и Н2О с помощью глутаматдегидрогеназы . Во-вторых, 2-оксоглутарат может входить в цикл трикарбоновых кислот для генерации оксалоацетата. Поэтому теоретически любые метаболиты в цикле трикарбоновых кислот или любые метаболиты, генерирующие метаболиты цикла трикарбоновых кислот, могут быть использованы в качестве предшественника глицеронеогенеза, но глутамат является единственным подтвержденным предшественником.
Регулирование
Фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPC-K)
Глицеронеогенез может регулироваться двумя путями реакции. Во-первых, он может удерживаться при декарбоксилировании оксалоацетата в фосфоенолпируват. Во-вторых, цикл TCA может влиять на глицеронеогенез, когда глутамат или субстраты в цикле TCA используются в качестве предшественника. Декарбоксилирование оксалоацетата в фосфоенолпируват катализируется PEPC-K, основным ферментом, регулирующим глицеронеогенез. [1] Повышение уровня PEPC-K или сверхэкспрессия гена, кодирующего PEPC-K, увеличит глицеронеогенез. Кроме того, оксалоацетат может декарбоксилироваться в фосфоенолпируват, когда больше PEPC-K может катализировать реакцию.
Экспрессия гена PEPC-K может быть подавлена норадреналином , глюкокортикоидами и инсулином . [3] Норадреналин — это нейротрансмиттер , который снижает активность PEPC-K, когда клетка находится в холодной среде. Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, участвующие в реципрокной регуляции глицеронеогенеза в печени и жировой ткани. Через плохо изученный механизм они индуцируют транскрипцию PEPC-K в печени, одновременно снижая транскрипцию в жировой ткани. Инсулин — это пептидный гормон, который заставляет клетки поглощать глюкозу. Через глицеронеогенез инсулин снижает экспрессию PEPC-K как в печени, так и в жировой ткани.
цикл ТСА
Когда метаболиты из цикла TCA или глутамат используются в качестве предшественников для глицеронеогенеза, регулятор в цикле TCA также может вызывать колебания уровней продуктов, образующихся в результате глицеронеогенеза. Регулирование цикла TCA в основном определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Цикл TCA будет замедляться, когда среда содержит избыток продукта или дефицит субстрата, такого как АДФ и НАД+ .
Расположение
Поскольку глицеронеогенез связан с регуляцией липидов, его можно обнаружить в жировой ткани и печени . В жировой ткани глицеронеогенез сдерживает высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) путем их реэтерификации. В печени синтезируются триглицериды для распределения липидов.
Белая жировая ткань
Белая жировая ткань, также известная как белый жир, является одним из двух типов жировой ткани у млекопитающих. Белая жировая ткань запасает энергию в форме триглицеридов, которые могут быть расщеплены до свободных жирных кислот по требованию. Ее нормальная функция заключается в хранении свободных жирных кислот в виде триглицеридов внутри ткани. При дефиците глюкозы, в таких ситуациях, как голодание , белая жировая ткань вырабатывает глицерол-3-фосфат. [3]
Бурая жировая ткань
Бурая жировая ткань хранит свободные жирные кислоты, а не триглицериды, и особенно многочисленна у новорожденных и зимующих млекопитающих. Бурая жировая ткань участвует в термогенезе и имеет значительно более высокую активность глицеронеогенеза. [3] Бурая жировая ткань содержит больше ферментов, связанных с глицеронеогенезом, в частности PEPC-K и глицеролкиназу. PEPC-K примерно в 10 раз активнее, чем в белой жировой ткани, и является ключевым регуляторным ферментом, который контролирует активность пути. [3] Глицеролкиназа фосфорилирует глицерин для образования глицерол-3-фосфата, который используется для создания триглицеридов. Увеличение активности глицеролкиназы увеличит выработку глицерол-3-фосфата.
Глицеронеогенез в бурой жировой ткани способствует термогенезу, процессу, который генерирует тепло у теплокровных животных путем доставки свободных жирных кислот в митохондрии . [3] В нормальных условиях термогенез подавляется низкой концентрацией свободных жирных кислот в цитозоле, поскольку глицеронеогенез реэтерифицирует жирные кислоты в триглицериды. При воздействии холода нейротрансмиттерный гормон , называемый норадреналином, подавляет активность PEPC-K и, таким образом, реэтерификацию глицеронеогенеза, увеличивая доступность свободных жирных кислот в клетке. [3] Избыток свободных жирных кислот в цитозоле будет, следовательно, доставлен в митохондрии для термогенеза. [4]
Печень
Хотя глицеронеогенез был впервые обнаружен в жировых тканях, он не был обнаружен в печени до 1998 года. [ требуется цитата ] Это открытие было неожиданным, поскольку считалось, что синтез триглицеридов в печени не происходит из-за количества происходящего глюконеогенеза [ требуется разъяснение ] и поскольку считалось, что печень имеет достаточное количество глицерол-3-фосфата, собранного из кровотока . Несколько экспериментов с использованием стабильных изотопов для отслеживания глицерина в печени и кровотоке показали, что 65% глицериновой основы триглицеридов в кровотоке синтезируется в печени. [3] Впоследствии было обнаружено, что печень синтезирует более половины глицерина, необходимого млекопитающим для регуляции липидов.
Глицеронеогенез в печени и жировой ткани регулирует липидный обмен веществ противоположными способами. Липиды в виде триглицеридов высвобождаются из печени, в то время как глицеронеогенез сдерживает высвобождение жирных кислот из жировой ткани путем их повторной этерификации. [3] Когда концентрация липидов в крови относительно высока, глицеронеогенез в печени будет подавляться, чтобы остановить синтез триглицеридов, но глицеронеогенез в жировой ткани будет индуцироваться, чтобы ограничивать высвобождение свободных жирных кислот в кровоток. И наоборот, глицеронеогенез индуцируется в печени и подавляется в жировой ткани, когда уровень липидов в крови низкий. Хотя обратная регуляция глицеронеогенеза не совсем понятна, гормон, называемый глюкокортикоидом, участвует в регуляции. [4] Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию гена PEPC-K в печени, но подавляют транскрипцию в жировой ткани.
Болезнь
Диабет 2 типа
Нарушение регуляции глицеронеогенеза может привести к диабету 2 типа , метаболическому расстройству , которое приводит к высокому уровню глюкозы и липидов в крови. [5] Диабет 2 типа, в дополнение к снижению чувствительности к инсулину , связан с перепроизводством триглицеридов в печени из-за чрезмерно активного глицеронеогенеза и избыточного высвобождения жирных кислот из жировой ткани. Глицеронеогенез можно регулировать, контролируя экспрессию гена PEPC-K.
Избыточная экспрессия PEPC-K в печени приведет к избыточному производству триглицеридов и повышению уровня липидов в кровотоке, увеличивая риск жировой болезни печени (гепатостеатоза). Напротив, в жировой ткани подавленный глицеронеогенез может снизить липогенез de novo, увеличивая экспорт свободных жирных кислот в кровоток, что приводит к липодистрофии . Оба эти состояния тесно связаны с диабетом 2 типа.
Уход
Регуляция глицеронеогенеза является терапевтической целью лечения диабета 2 типа, в частности, ингибируя его в печени и увеличивая в жировой ткани. Инсулин подавляет глицеронеогенез в печени, но также подавляет его в жировой ткани. Чтобы ограничить высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, глицеронеогенез должен быть увеличен, чтобы они реэтерифицирулись. Тиазолидиндион — это вещество, которое влияет на глицеронеогенез только в жировой ткани, увеличивая транскрипцию PEPC-K для повышения регуляции глицеронеогенеза. [5]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdef Nye CK, Hanson RW, Kalhan SC (октябрь 2008 г.). «Глицеронеогенез — доминирующий путь синтеза триглицеридов глицерола in vivo у крыс». Журнал биологической химии . 283 (41): 27565– 74. doi : 10.1074/jbc.M804393200 . PMC 2562054. PMID 18662986 .
- ^ Jeoung NH, Harris RA (октябрь 2010 г.). «Роль пируватдегидрогеназной киназы 4 в регуляции уровня глюкозы в крови». Korean Diabetes Journal . 34 (5): 274– 83. doi :10.4093/kdj.2010.34.5.274. PMC 2972486. PMID 21076574 .
- ^ abcdefgh Решеф Л., Олсванг И., Кассуто Х., Блюм Б., Кронигер CM, Калхан С.К., Тилгман СМ., Хансон Р.В. (август 2003 г.). «Глицеронеогенез и цикл триглицеридов/жирных кислот». Журнал биологической химии . 278 (33): 30413– 6. doi : 10.1074/jbc.R300017200 . PMID 12788931.
- ^ ab Chaves VE, Frasson D, Martins-Santos ME, Boschini RP, Garófalo MA, Festuccia WT, Kettelhut IC, Migliorini RH (октябрь 2006 г.). «Глицеронеогенез снижается, а поглощение глюкозы увеличивается в жировой ткани крыс, питающихся в кафетерии, независимо от симпатической иннервации тканей». Журнал питания . 136 (10): 2475– 80. doi : 10.1093/jn/136.10.2475 . PMID 16988112.
- ^ ab Beale EG, Hammer RE, Antoine B, Forest C (апрель 2004 г.). «Нарушение регуляции глицеронеогенеза: PCK1 как кандидат на ген диабета и ожирения». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (3): 129–35 . doi :10.1016/j.tem.2004.02.006. PMID 15046742. S2CID 9194909.
