Ингибитор обратного захвата серотонина-дофамина
Класс препарата
Химическая структура моноаминового и индольного нейромедиатора серотонина .
Химическая структура моноаминового и катехоламинового нейромедиатора дофамина .

Ингибитор обратного захвата серотонина-дофамина ( SDRI ) — это тип препарата , который действует как ингибитор обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров серотонина и дофамина , блокируя действия транспортера серотонина (SERT) и транспортера дофамина (DAT) соответственно. Это, в свою очередь, приводит к повышению внеклеточной концентрации серотонина и дофамина и, следовательно, повышению серотонинергической и дофаминергической нейротрансмиссии .

Близким типом препарата является препарат, высвобождающий серотонин и дофамин (SDRA).

Сравнение с SNDRI

По сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина (SNDRI), которые также ингибируют обратный захват норадреналина в дополнение к серотонину и дофамину, можно ожидать, что ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина будут иметь меньшую частоту возникновения определенных побочных эффектов , а именно бессонницы , потери аппетита , тревожности , а также изменений частоты сердечных сокращений и артериального давления . [1]

Примеры SDRI

В отличие от других комбинированных ингибиторов обратного захвата моноаминов, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI), из-за очень схожей химической структуры их субстратов , исключительно сложно отделить сродство к DAT от транспортера норадреналина (NET) и ингибировать обратный захват дофамина в отдельности. [2] В результате селективные ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) встречаются редко, а сравнительно селективные ингибиторы обратного захвата дофамина (SDRI) встречаются еще реже.

Фармацевтические препараты

Медифоксамин (Кледиал, Гердаксил) — антидепрессант , который, по-видимому, действует как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SNDRI), а также как антагонист рецепторов 5-HT2 . [ 3] Сибутрамин (Редуктил, Меридиа, Сиредиа, Сибутрекс) — это снятое с производства анорексигенное средство , которое само по себе как молекула in vitro является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SNDRI), но преимущественно селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SDRI), с 18,3- и 5,8-кратным преимуществом в ингибировании обратного захвата серотонина и дофамина по сравнению с норадреналином, соответственно. [4] Однако метаболиты сибутрамина значительно более эффективны и обладают различными соотношениями ингибирования обратного захвата моноаминов по сравнению с ними, и сибутрамин, по-видимому, действует in vivo в основном как пролекарство по отношению к ним; Соответственно, было обнаружено, что он действует как СИОЗСН (73% и 54% для ингибирования обратного захвата норадреналина и серотонина соответственно) у добровольцев, при этом ингибирование обратного захвата дофамина было очень слабым (16%). [5] [6] [7]

Сертралин

Сертралин (Золофт) является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), но, в отличие от большинства антидепрессантов, он также демонстрирует относительно высокое ( наномолярное ) сродство к DAT. [8] [9] [10] Таким образом, было высказано предположение, что клинически он может слабо ингибировать обратный захват дофамина, [11] особенно при высоких дозировках. [12] По этой причине сертралин иногда описывают как СИОЗС. [13] Это актуально, поскольку считается, что дофамин участвует в патофизиологии депрессии, и усиление дофаминергической сигнализации сертралином в дополнение к серотонину может иметь дополнительные преимущества против депрессии . [12]

Tatsumi et al . (1997) обнаружили значения Ki сертралина в SERT, DAT и NET, равные 0,29, 25 и 420 нМ соответственно. [8] Селективность сертралина в отношении SERT по сравнению с DAT была 86-кратной. [8] В любом случае, из широкого ассортимента антидепрессантов, оцененных в исследовании, сертралин показал самое высокое сродство из всех к DAT, даже выше, чем ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRI) номифензин (K i = 56 нМ) и бупропион (K i = 520 нМ). [8] [9] Также говорят, что сертралин имеет такое же сродство к DAT, как и NDRI метилфенидат . [9] Примечательно, что таметралин (CP-24,441), очень близкий аналог сертралина и соединение, из которого изначально был получен сертралин, является NDRI, который никогда не продавался. [14]

Было обнаружено, что однократные дозы от 50 до 200 мг сертралина приводят к пиковым концентрациям в плазме от 20 до 55 нг/мл (65–180 нМ) [15] , в то время как хроническое лечение сертралином в дозе 200 мг/день, максимальной рекомендуемой дозой, приводит к максимальным уровням в плазме от 118 до 166 нг/мл (385–542 нМ) [16] Однако сертралин в высокой степени связан с белками плазмы , со связанной фракцией 98,5%. [16] Следовательно, только 1,5% являются свободными и теоретически биоактивными . [16] Исходя из этого процента, свободные концентрации сертралина составят максимум 2,49 нг/мл (8,13 нМ), что составляет всего около одной трети значения Ki , которое Тацуми и др. обнаружили для сертралина в DAT. [8] Было обнаружено, что очень высокая доза сертралина 400 мг/день обеспечивает пиковые концентрации в плазме около 250 нг/мл (816 нМ). [16] Можно оценить, что это приводит к свободной концентрации 3,75 нг/мл (12,2 нМ), что все еще составляет лишь около половины Ki сертралина для DAT. [8]

Таким образом, кажется маловероятным, что сертралин будет вызывать значительное ингибирование обратного захвата дофамина даже при клинически используемых дозировках, значительно превышающих рекомендуемую максимальную клиническую дозировку. [11] Это согласуется с его 86-кратной селективностью для SERT по сравнению с DAT и, следовательно, с тем фактом, что для ингибирования обратного захвата дофамина потребуются почти 100-кратные уровни сертралина. [11] Соответственно, в то время как сертралин имеет очень низкий потенциал злоупотребления и может даже вызывать отвращение при клинических дозировках, [17] в отчете о случае злоупотребления сертралином были описаны дофаминергические эффекты, такие как эйфория , умственная гиперактивность и галлюцинации только при дозировке, в 56 раз превышающей нормальный максимум и в 224 раза превышающей нормальный минимум. [18] По этим причинам значительное ингибирование обратного захвата дофамина сертралином в клинических дозировках является спорным, и многие эксперты считают, что занятие сертралином DAT не имеет клинического значения. [19]

Химические вещества для исследований

Соединение 16b. Противоположный энантиомер — ent -16b. (Manning 2009)

Два SDRI, которые известны в настоящее время в исследованиях, это RTI-83 и UWA-101 , [20] [21], хотя известны и другие родственные соединения. [22] [23] Мэннинг и др. представили два высокоаффинных МАТ-лиганда с хорошей селективностью связывания для SERT и DAT, а именно 4-индолил и 1-нафтил арилалкиламины ent -16b (K i 0,82, 3,8, 4840 нМ для SERT, DAT, NET) и ent -13b соответственно. [24] AN-788 (NSD-788) является еще одним SDRI и находится в стадии разработки для лечения депрессивных и тревожных расстройств . [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Banks, Matthew L.; Bauer, Clayton T.; Blough, Bruce E.; Rothman, Richard B.; Partilla, John S.; Baumann, Michael H.; Negus, S. Stevens (2014). «Эффекты злоупотребления двойных дофамин/серотониновых релизеров с различной эффективностью высвобождения норадреналина у самцов крыс и макак-резусов». Experimental and Clinical Psychopharmacology . 22 (3): 274– 284. doi : 10.1037/a0036595. ISSN  1936-2293. PMC  4067459. PMID  24796848 .
  2. ^ Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (2007). «Двойные высвобождающие дофамин/серотонин вещества как потенциальные лекарства от стимуляторной и алкогольной зависимости». Журнал AAPS . 9 (1): E1–10. doi :10.1208/aapsj0901001. PMC 2751297. PMID  17408232 . 
  3. ^ Gainsborough N, Nelson ML, Maskrey V, Swift CG, Jackson SH (1994). «Фармакокинетика и фармакодинамика медифоксамина после перорального приема здоровыми пожилыми добровольцами». Eur. J. Clin. Pharmacol . 46 (2): 163– 6. doi :10.1007/bf00199882. PMID  8039537.
  4. ^ О, Сангми; Ким, Кун; Чунг, Янг; Шонг, Минхо; Пак, Сын (2009). «Агенты против ожирения: целенаправленный обзор структурной классификации терапевтических объектов». Текущие темы в медицинской химии . 9 (6): 466– 481. doi :10.2174/156802609788897862. ISSN  1568-0266. PMID  19689361.
  5. ^ Ким, КА; Сонг, ВК; Парк, ДЖИ (2009). «Связь генетических полиморфизмов CYP2B6, CYP3A5 и CYP2C19 с фармакокинетикой сибутрамина у здоровых корейских субъектов». Клиническая фармакология и терапия . 86 (5): 511– 518. doi :10.1038/clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007.
  6. ^ Хофбауэр, Карл (2004). Фармакотерапия ожирения: варианты и альтернативы . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-415-30321-7.
  7. ^ "Меридиа (сибутрамина гидрохлорида моногидрат) Метка" (PDF) . Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США . Получено 6 февраля 2016 г. .
  8. ^ abcdef Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений в переносчиках моноаминов человека». Eur. J. Pharmacol . 340 ( 2–3 ): 249–58 . doi :10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID  9537821.
  9. ^ abc Richelson E (2001). «Фармакология антидепрессантов». Mayo Clin. Proc . 76 (5): 511–27 . doi : 10.4065/76.5.511 . PMID  11357798.
  10. ^ Хью К. Хеммингс; Талмейдж Д. Эган (6 декабря 2012 г.). Электронная книга «Фармакология и физиология анестезии»: основы и клиническое применение. Elsevier Health Sciences. стр. 183–. ISBN 978-1-4557-3793-2.
  11. ^ abc Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фоя. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 569–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  12. ^ ab Dunlop BW, Nemeroff CB (2007). «Роль дофамина в патофизиологии депрессии». Arch. Gen. Psychiatry . 64 (3): 327–37 . doi :10.1001/archpsyc.64.3.327. PMID  17339521.
  13. ^ Роджер Н. Розенберг (2003). Молекулярная и генетическая основа неврологических и психиатрических заболеваний. Butterworth-Heinemann. стр. 738–. ISBN 978-0-7506-7360-0.
  14. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 600–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  15. ^ MacQueen G, Born L, Steiner M (2001). «Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин: его профиль и применение при психиатрических расстройствах». CNS Drug Rev. 7 ( 1): 1– 24. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00188.x. PMC 6741657. PMID  11420570 . 
  16. ^ abcd DeVane CL, Liston HL, Markowitz JS (2002). «Клиническая фармакокинетика сертралина». Clin Pharmacokinet . 41 (15): 1247– 66. doi :10.2165/00003088-200241150-00002. PMID  12452737.
  17. ^ Nutt DJ (2003). «Смерть и зависимость: текущие споры по поводу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». J. Psychopharmacol. (Оксфорд) . 17 (4): 355–64 . doi :10.1177/0269881103174019. PMID  14870946.
  18. ^ Д'Урсо, П. (1996). «Злоупотребление сертралином». Журнал клинической фармации и терапии . 21 (5): 359– 360. doi : 10.1111/j.1365-2710.1996.tb00031.x . ISSN  0269-4727. PMID  9119919.
  19. ^ Стивен М. Шталь (11 апреля 2013 г.). Основы психофармакологии Шталя: Нейронаучные основы и практические приложения. Cambridge University Press. С. 530–. ISBN 978-1-139-83305-9.
  20. ^ Blough BE, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ, Boja JW, Carroll FI (сентябрь 1996 г.). «Синтез и свойства связывания с транспортером метиловых эфиров 3 бета-(4'-алкил-, 4'-алкенил- и 4'-алкинилфенил)нортропан-2 бета-карбоновой кислоты: селективные аналоги транспортера серотонина». Журнал медицинской химии . 39 (20): 4027– 35. doi :10.1021/jm960409s. PMID  8831768.
  21. ^ Johnston TH, Millar Z, Huot P, et al. (Февраль 2012). «Новый аналог MDMA, UWA-101, который не обладает психоактивностью и цитотоксичностью, усиливает действие L-DOPA на приматов, страдающих болезнью Паркинсона». FASEB J . 26 (5): 2154– 63. doi : 10.1096/fj.11-195016 . PMID  22345403.
  22. ^ Jin C, Navarro HA, Carroll FI (декабрь 2008 г.). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к транспортерам дофамина и серотонина и низким сродством к транспортеру норадреналина». Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048– 56. doi :10.1021/jm801162z. PMC 2841478. PMID  19053748 . 
  23. ^ Jin C, Navarro HA, Ivy Carroll F (июль 2009 г.). «Синтез и связь структуры и активности производных 3бета-(4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил)тропана и 3бета-(4-алкилтиофенил)нортропана для переносчиков моноаминов». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (14): 5126– 32. doi :10.1016/j.bmc.2009.05.052. PMC 2747657. PMID  19523837 . 
  24. ^ Manning JR, Sexton T, Childers SR, Davies HM (январь 2009 г.). «1-Нафтил и 4-индолил арилалкиламины как селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов». Bioorg. Med. Chem. Lett . 19 (1): 58– 61. doi :10.1016/j.bmcl.2008.11.022. PMID  19038547.
  25. ^ "AN 788 - AdisInsight".
  • Медиа, связанные с ингибиторами обратного захвата серотонина-дофамина на Wikimedia Commons
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ингибитор_обратного_захвата_серотонина–дофамина&oldid=1254505203"