Селинексор
Противораковый препарат

Фармацевтическая смесь
Селинексор
Скелетная формула селинексора
Клинические данные
Торговые наименованияXpovio, Нексповио
Другие именаКПТ-330
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса619044
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D [1] [2]
  • Следует избегать использования
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Связывание с белками95%
МетаболизмОкисление печени , глюкуронирование и конъюгация с помощью CYP3A4 , UGT и GST
Период полувыведения6–8 часов
Идентификаторы
  • (2 Z )-3-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазол-1-ил}- N ′-пиразин-2-илпроп-2-енгидразид
Номер CAS
  • 1393477-72-9
CID PubChem
  • 71481097
DrugBank
  • DB11942
УНИИ
  • 31TZ62FO8F
КЕГГ
  • Д11222
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:229764
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID801026013
Химические и физические данные
ФормулаС 17 Н 11 Ф 6 Н 7 О
Молярная масса443,313  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C1=CN=C(C=N1)NNC(=O)/C=C\N2C=NC(=N2)C3=CC(=CC(=C3)C(F)(F)F)C(F)(F)F

Селинексор, продаваемый под торговой маркой Xpovio, среди прочих, является селективным ингибитором ядерного экспорта , используемым в качестве противоракового препарата . Он работает, блокируя действие экспортина 1 [6] и, таким образом, блокируя транспорт нескольких белков, участвующих в росте раковых клеток, из ядра клетки в цитоплазму , что в конечном итоге останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу . [8] Это первый препарат с таким механизмом действия . [9] [10]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), рвоту, снижение аппетита, потерю веса, диарею, усталость, тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов в крови), анемию (низкое количество эритроцитов), низкий уровень лейкоцитов и гипонатриемию (низкий уровень натрия в крови). [6]

Селинексор получил ускоренное одобрение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июле 2019 года для использования в сочетании с кортикостероидом дексаметазоном для лечения взрослых с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой (RRMM), которые получили не менее четырех предыдущих терапий и чье заболевание устойчиво к нескольким другим формам лечения, включая не менее двух ингибиторов протеасом, не менее двух иммуномодулирующих агентов и моноклональное антитело анти-CD38. [11] В декабре 2020 года селинексор был одобрен FDA в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, которые получили не менее одной предыдущей терапии. [12] В клинических испытаниях он был связан с высокой частотой серьезных побочных эффектов, включая низкий уровень тромбоцитов и низкий уровень натрия в крови . [10] [13] [14]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает его лекарством первого класса . [15] Селинексор был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в марте 2021 года. [6]

Медицинское применение

Селинексор одобрен в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. [12] Селинексор также одобрен для использования в сочетании со стероидом дексаметазоном у людей с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой , которые получили по крайней мере четыре предшествующих терапии и чье заболевание рефрактерно по крайней мере к двум ингибиторам протеосом, по крайней мере к двум иммуномодуляторам и моноклональному антителу анти-CD38 (так называемая «квадрефрактерная» или «пентарефрактерная» миелома), [16] для которых не доступны другие варианты лечения. [10] [13] Это первый препарат, одобренный для этого показания. [17]

В июне 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило дополнительное показание к применению селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДККЛ), не указанной отдельно, включая ДККЛ, возникающую вследствие фолликулярной лимфомы, после как минимум двух линий системной терапии. [18]

В Европейском союзе селинексор показан в сочетании с дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых, которые прошли не менее четырех курсов предшествующей терапии и чье заболевание не поддается лечению по крайней мере двумя ингибиторами протеасом, двумя иммуномодуляторами и моноклональным антителом анти-CD38, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне последней терапии. [6]

Побочные эффекты

В клиническом исследовании (исследование BOSTON), использованном для поддержки одобрения FDA у пациентов с множественной миеломой после по крайней мере одной предшествующей терапии (селинексор один раз в неделю в сочетании с бортезомибом один раз в неделю и дексаметазоном), наиболее распространенными побочными реакциями были цитопении, а также желудочно-кишечные и конституциональные симптомы, и они соответствовали тем, о которых ранее сообщалось в других исследованиях селинексора. Большинство побочных реакций можно было контролировать с помощью модификации дозы и/или стандартной поддерживающей терапии. Наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями были усталость (59%), тошнота (50%), снижение аппетита (35%) и диарея (32%), и в основном это были события 1 и 2 степени. Наиболее распространенными побочными реакциями 3 и 4 степени были тромбоцитопения (43%), лимфопения (38%), усталость (28%) и анемия (17%). [19]

Наиболее распространенными побочными реакциями (частота ≥20%) у людей с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), за исключением лабораторных отклонений, были усталость, тошнота, диарея, снижение аппетита, снижение веса, запор, рвота и пирексия. [18] Лабораторные отклонения 3-4 степени у ≥15% были тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, анемия и гипонатриемия. [18] Серьезные побочные реакции наблюдались у 46% людей, чаще всего из-за инфекции. [18] Тромбоцитопения была основной причиной изменения дозы. [18] Желудочно-кишечная токсичность развивалась у 80% людей, а гипонатриемия любой степени - у 61%. [18] Центральные неврологические побочные реакции наблюдались у 25% людей, включая головокружение и изменения психического статуса. [18]

В инструкции по применению содержатся предупреждения и меры предосторожности в отношении тромбоцитопении, нейтропении, желудочно-кишечной токсичности, гипонатриемии, серьезной инфекции, неврологической токсичности и эмбриофетальной токсичности. [18] [5]

Механизм действия

Схематическая иллюстрация цикла Ran ядерного транспорта. Селинексор ингибирует этот процесс на рецепторе ядерного экспорта (справа вверху).

Как и другие селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE), селинексор работает путем связывания с экспортином 1 (также известным как XPO1 или CRM1). XPO1 — это кариоферин , который осуществляет ядерный транспорт нескольких белков, включая супрессоры опухолей , онкогены и белки, участвующие в управлении ростом клеток, из ядра клетки в цитоплазму ; он часто сверхэкспрессируется , и его функция неправильно регулируется при нескольких типах рака. [8] Ингибируя белок XPO1, SINE приводят к накоплению супрессоров опухолей в ядре злокачественных клеток и снижают уровни продуктов онкогенов, которые управляют пролиферацией клеток. Это в конечном итоге приводит к остановке клеточного цикла и гибели раковых клеток путем апоптоза . [8] [9] [5] In vitro этот эффект, по-видимому, щадит нормальные (незлокачественные) клетки. [8] [20]

Ингибирование XPO1 влияет на многие различные клетки в организме, что может объяснить частоту побочных реакций на селинексор. [9] Например, тромбоцитопения является механистическим и дозозависимым эффектом, возникающим из-за того, что селинексор вызывает накопление фактора транскрипции STAT3 в ядре гемопоэтических стволовых клеток , предотвращая их дифференциацию в зрелые мегакариоциты (клетки, продуцирующие тромбоциты) и, таким образом, замедляя выработку новых тромбоцитов. [9]

Химия

Селинексор — это полностью синтетическое низкомолекулярное соединение, разработанное с помощью процесса разработки лекарственных препаратов на основе структуры, известного как индуцированная стыковка . Он связывается с остатком цистеина в канавке ядерного экспортного сигнала экспортина 1. Хотя эта связь ковалентная , она медленно обратима . [8]

История

Selinexor был разработан Karyopharm Therapeutics, фармацевтической компанией, специализирующейся на разработке препаратов, нацеленных на ядерный транспорт . Он был одобрен в Соединенных Штатах в июле 2019 года [21] [11] [22] на основе одностороннего клинического испытания фазы IIb. FDA приняло решение предоставить ускоренное одобрение, несмотря на предыдущую рекомендацию Консультативного комитета FDA, который проголосовал 8–5 за отсрочку одобрения препарата до тех пор, пока не станут известны результаты продолжающегося исследования фазы III. [10]

Селинексор в сочетании с дексаметазоном получил ускоренное одобрение и статус орфанного препарата . [11] FDA одобрило препарат Xpovio компании Karyopharm Therapeutics. [11]

В июне 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило дополнительное показание к применению селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДККЛ), не указанной отдельно, включая ДККЛ, возникающую вследствие фолликулярной лимфомы, после как минимум двух линий системной терапии. [18]

Одобрение было основано на SADAL (KCP-330-009; NCT02227251), многоцентровом, одногрупповом, открытом исследовании у участников с DLBCL после двух-пяти системных схем. [18] Участники получали селинексор 60 мг перорально в первый и третий дни каждой недели. [18]

В декабре 2020 года FDA расширило перечень одобренных показаний к применению селинексора, включив в него его комбинацию с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, которые ранее прошли по крайней мере одну терапию.

Общество и культура

28 января 2021 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать условное разрешение на продажу лекарственного средства Nexpovio, предназначенного для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы. [23] Заявителем на данное лекарственное средство является Karyopharm Europe GmbH. [23] Селинексор был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в марте 2021 года. [6]

Исследовать

Под кодовым названием KPT-330 селинексор был испытан на нескольких доклинических моделях рака у животных, включая рак поджелудочной железы , рак молочной железы , немелкоклеточный рак легких , лимфомы , а также острые и хронические лейкемии . [24] У людей ранние клинические испытания (фаза I) проводились при неходжкинской лимфоме , бластном кризе и широком спектре запущенных или рефрактерных солидных опухолях, включая рак толстой кишки , рак головы и шеи , меланому , рак яичников и рак предстательной железы . [24] Также сообщалось о сострадательном использовании у пациентов с острым миелоидным лейкозом . [24]

Основное клиническое исследование, которое послужило для поддержки одобрения селинексора для людей с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, было открытым исследованием 122 пациентов, известным как исследование STORM. [5] У всех включенных пациентов пациенты лечились в среднем семью предыдущими схемами лечения, включая традиционную химиотерапию , таргетную терапию бортезомибом , карфилзомибом , леналидомидом , помалидомидом и моноклональными антителами ( даратумумабом или изатуксимабом ); [16] почти все также перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток , но имели заболевание , которое продолжало прогрессировать. [5] Общий уровень ответа составил 26%, включая два строгих полных ответа; 39% пациентов имели минимальный ответ или лучше. Медиана продолжительности ответа составила 4,4 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,7 месяца, а медиана общей выживаемости составила 8,6 месяца. [25]

По состоянию на 2019 год продолжаются испытания фазы I/II и III, [10] [24] [26] включая использование селинексора при других видах рака и в сочетании с другими препаратами, используемыми при множественной миеломе. [9]

В ноябре 2020 года в журнале The Lancet были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного исследования III фазы (NCT03110562), в котором оценивали 402 участника с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили от одной до трех предыдущих линий терапии. [27] Исследование было разработано для сравнения эффективности, безопасности и некоторых связанных со здоровьем параметров качества жизни при приеме селинексора один раз в неделю в сочетании с приемом Velcade® (бортезомиб) один раз в неделю плюс низкая доза дексаметазона (SVd) по сравнению с приемом Velcade® два раза в неделю плюс низкая доза дексаметазона (Vd). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (PFS), а ключевыми вторичными конечными точками были общая частота ответа (ORR), частота периферической невропатии и другие. Кроме того, исследование BOSTON позволило пациентам из контрольной группы Vd перейти в группу SVd после объективного (количественного) прогрессирования заболевания, подтвержденного Независимым наблюдательным комитетом (IRC). Исследование BOSTON проводилось в более чем 150 клинических центрах по всему миру.

Хотя в исследовании была одна из самых высоких долей пациентов с цитогенетическим риском высокого уровня (~50%) по сравнению с другими исследованиями на основе Велкейда с ранее леченной миеломой, медиана ВБП в группе SVd составила 13,93 месяца по сравнению с 9,46 месяцами в группе Vd, что представляет собой увеличение медианы ВБП на 4,47 месяца (47%) (коэффициент риска [HR] = 0,70; p = 0,0075). Группа SVd также продемонстрировала значительно более высокий ORR по сравнению с группой Vd (76,4% против 62,3%, p = 0,0012). Пациенты, которые получили только одну предыдущую линию терапии, также продемонстрировали более высокий ORR в группе SVd по сравнению с группой Vd (80,8% против 65,7%, p = 0,0082). Важно, что терапия SVd по сравнению с терапией Vd показала последовательное преимущество ВБП и более высокий ORR в нескольких важных подгруппах. [27]

В 2020 году селинексор прошел клиническое исследование для лечения COVID-19 . [28] В этом рандомизированном плацебо-контролируемом простом слепом исследовании 2 фазы под названием XPORT-CoV-1001 с общим числом участников 190 с тяжелой формой COVID-19 лечение селинексором привело к более высокой смертности (16% против 9%) и более серьезным побочным эффектам (23% против 16%), чем плацебо. [29]

Ссылки

  1. ^ ab "Xpovio APMDS". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 24 марта 2022 г. Получено 4 апреля 2022 г.
  2. ^ "Обновления базы данных по назначению лекарств во время беременности". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 21 декабря 2022 г. Получено 2 января 2023 г.
  3. ^ "Summary Basis of Decision - Xpovio". Health Canada . 23 октября 2014 г. Получено 28 ноября 2022 г.
  4. ^ "Монография продукта" (PDF) . hres.ca . Получено 24 марта 2024 г. .
  5. ^ abcde "Xpovioselinexor tablet, film coated". DailyMed . 19 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  6. ^ abcdef "Nexpovio EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 25 января 2021 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2021 г. Получено 27 мая 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ "Информация о продукте Nexpovio". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  8. ^ abcde Fung HY, Chook YM (август 2014). "Атомная основа распознавания, высвобождения и ингибирования CRM1-груза". Семинары по биологии рака . 27 : 52– 61. doi : 10.1016/j.semcancer.2014.03.002. PMC 4108548. PMID 24631835  . 
  9. ^ abcde Gandhi UH, Senapedis W, Baloglu E, Unger TJ, Chari A, Vogl D, Cornell RF (май 2018 г.). «Клинические последствия нацеливания на ядерный экспорт, опосредованный XPO1, при множественной миеломе». Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia . 18 (5): 335– 345. doi : 10.1016/j.clml.2018.03.003 . PMID  29610030.
  10. ^ abcde Feuerstein A (3 июля 2019 г.). «FDA одобряет новый препарат для лечения множественной миеломы, несмотря на опасения по поводу токсичности». STAT . Архивировано из оригинала 25 сентября 2020 г. Получено 6 июля 2019 г.
  11. ^ abcd "FDA одобряет новое лечение рефрактерной множественной миеломы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 3 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  12. ^ ab "Karyopharm объявляет об одобрении FDA препарата XPOVIO® (Selinexor) в качестве лечения пациентов с множественной миеломой после как минимум одной предшествующей терапии". Архивировано из оригинала 8 марта 2021 г. Получено 21 декабря 2020 г.
  13. ^ ab Mulcahy N (3 июля 2019 г.). "FDA одобряет Selinexor для лечения рефрактерной множественной миеломы". Medscape . Архивировано из оригинала 15 января 2021 г. . Получено 6 июля 2019 г. .
  14. ^ "Drug Trials Snapshots: Xpovio". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  15. ^ "Одобрение новых лекарственных препаратов 2019". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 31 декабря 2019 г. Архивировано из оригинала 16 сентября 2020 г. Получено 15 сентября 2020 г.
  16. ^ ab Chim CS, Kumar SK, Orlowski RZ, Cook G, Richardson PG, Gertz MA и др. (февраль 2018 г.). «Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы: новые агенты, антитела, иммунотерапия и не только». Leukemia . 32 (2): 252– 262. doi :10.1038/leu.2017.329. PMC 5808071 . PMID  29257139. 
  17. ^ Barrett J (3 июля 2019 г.). «Новое лечение рефрактерной множественной миеломы получило одобрение FDA». Pharmacy Times . Архивировано из оригинала 12 августа 2020 г. Получено 7 июля 2019 г.
  18. ^ abcdefghijk "FDA одобряет селинексор для рецидивирующего/рефрактерного диффузного В-клеточного ly". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 22 июня 2020 г. Архивировано из оригинала 12 августа 2020 г. Получено 24 июня 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ "Архивная копия" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 28 июля 2021 г. . Получено 30 сентября 2022 г. .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )[ необходима полная цитата ]
  20. ^ Chen C, Siegel D, Gutierrez M, Jacoby M, Hofmeister CC, Gabrail N и др. (Февраль 2018 г.). «Безопасность и эффективность селинексора при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема». Blood . 131 (8): 855– 863. doi : 10.1182/blood-2017-08-797886 . PMID  29203585.
  21. ^ "Пакет одобрения препарата: Xpovio". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 26 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 9 апреля 2021 г. Получено 24 июня 2020 г.
  22. ^ "Xpovio (selinexor) FDA Approval History". Drugs.com . 3 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 9 июля 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  23. ^ ab "Nexpovio: Pending EC decision". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 29 января 2021 г. Архивировано из оригинала 1 февраля 2021 г. Получено 1 февраля 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  24. ^ abcd Parikh K, Cang S, Sekhri A, Liu D (октябрь 2014 г.). "Селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE) — новый класс противораковых агентов". Журнал гематологии и онкологии . 7 : 78. doi : 10.1186/s13045-014-0078-0 . PMC 4200201. PMID  25316614 . 
  25. ^ Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, Nooka AK, Yee AJ, Huff CA и др. (август 2019 г.). «Пероральный селинексор-дексаметазон при рефрактерной множественной миеломе тройного класса». The New England Journal of Medicine . 381 (8): 727– 738. doi : 10.1056/NEJMoa1903455 . PMID  31433920.
  26. ^ "KPT-330 OR Selinexor Clinical Trials". ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. . Получено 20 ноября 2019 г. .
  27. ^ ab Grosicki S, Simonova M, Spicka I, Pour L, Kriachok I, Gavriatopoulou M и др. (ноябрь 2020 г.). «Прием селинексора, бортезомиба и дексаметазона один раз в неделю по сравнению с приемом бортезомиба и дексаметазона дважды в неделю у пациентов с множественной миеломой (БОСТОН): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Lancet . 396 (10262): 1563– 1573. doi :10.1016/S0140-6736(20)32292-3. hdl : 2436/623569 . PMID  33189178. S2CID  226308726.
  28. ^ LVHN среди первых участников тестирования противоракового препарата в качестве лечения COVID-19 Архивировано 24 января 2021 г. на сайте Wayback Machine , Lehigh Valley Hospital–Cedar Crest (LVHN), 7 мая 2020 г.
  29. ^ Номер клинического исследования NCT04349098 для «Оценки активности и безопасности перорального селинексора у участников с тяжелой формой инфекции COVID-19 (коронавирус)» на ClinicalTrials.gov
  • «Селинексор». Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Selinexor&oldid=1234800145"