Саркоспан
| ССПН | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ССПН , ДАГА5, КРАГ, НСПН, СПН1, СПН2, саркоспан | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 601599; MGI : 1353511; HomoloGene : 3727; GeneCards : SSPN; OMA :SSPN - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Саркоспан — это белок , который у человека кодируется геном SSPN .
Первоначально идентифицированный как ген, ассоциированный с ras Кирстен (KRAG), саркоспан представляет собой трансмембранный белок массой 25 кДа, расположенный в комплексе белков, ассоциированных с дистрофином , в клетках скелетных мышц , где он наиболее распространен. Он содержит четыре трансмембранные спирали с N- и C-концевыми доменами, расположенными внутриклеточно. [5] Потеря экспрессии SSPN происходит у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна . Дистрофин необходим для правильной локализации SSPN. SSPN также является важным регулятором сигнальных путей Akt . Без SSPN сигнальные пути Akt будут затруднены, и регенерация мышц не произойдет.
Функция
Саркоспан — это белок, который играет решающую роль в здоровье и функционировании мышц. Он является частью комплекса гликопротеина, ассоциированного с дистрофином (DGC), который представляет собой белковый комплекс, обнаруженный в мышечных клетках, который помогает поддерживать структурную целостность мышечных волокон. Саркоспан взаимодействует с другими белками в DGC, и мутации в гене, кодирующем саркоспан, могут привести к мышечной дистрофии — группе генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и дегенерацией. [6]
Саркоспан выполняет множество функций в DGC, которые способствуют его роли в здоровье мышц. DGC представляет собой комплекс белков, который охватывает клеточную мембрану мышечных клеток и связывает внеклеточный матрикс с внутриклеточным цитоскелетом, обеспечивая стабильность и целостность мышечного волокна. Саркоспан является одним из компонентов DGC и взаимодействует с другими белками в комплексе, включая дистрофин, синтрофины и дистрогликаны .
Одной из ключевых функций саркоспана является помощь в стабилизации DGC и содействие его правильной локализации на мембране мышечной клетки. Саркоспан взаимодействует с дистрогликанами, которые являются трансмембранными белками, которые связывают DGC с внеклеточным матриксом. Это взаимодействие помогает закрепить DGC на мембране мышечной клетки и способствует общей стабильности мышечного волокна. Кроме того, саркоспан взаимодействует с синтрофинами, которые являются адаптерными белками, которые связывают DGC с актиновым цитоскелетом внутри мышечной клетки. Это взаимодействие помогает поддерживать структурную целостность мышечного волокна и важно для сокращения мышц и генерации силы.
Клеточная сигнализация
Саркоспан также играет роль в сигнальных путях, которые участвуют в росте и регенерации мышц. Исследования показали, что саркоспан может регулировать активность определенных сигнальных молекул, таких как фокальная адгезионная киназа (FAK), которая участвует в адгезии и миграции клеток. Саркоспан участвует в регуляции мышечных стволовых клеток, известных как сателлитные клетки, которые отвечают за регенерацию мышц после травмы или повреждения. Было показано, что саркоспан модулирует активацию и миграцию сателлитных клеток, что позволяет предположить, что он может играть роль в процессах восстановления и регенерации мышц. [7]
Саркоспан в первую очередь локализуется в мембране мышечной клетки, в частности в нервно-мышечном соединении (НМС) и сарколемме , которая является плазматической мембраной мышечных клеток. НМС — это специализированный синапс между двигательным нейроном и мышечным волокном, где нервные импульсы передаются мышце для инициирования сокращения. DGC, включая саркоспан, обогащается в НМС, где он играет важную роль в поддержании целостности мышечной мембраны и обеспечении надлежащей нервно-мышечной сигнализации. [8]
Помимо НМС, саркоспан также локализуется вдоль сарколеммы, которая является непрерывной плазматической мембраной, окружающей все мышечное волокно. Саркоспан распределен в виде полосатой структуры вдоль сарколеммы, что предполагает, что он может играть определенную роль в различных областях мышечного волокна. Точная локализация саркоспана в НМС и сарколемме важна для его функции стабилизации DGC и обеспечения целостности мышц.
Мутации и болезни
Мутации в гене, кодирующем саркоспан, были вовлечены в развитие мышечной дистрофии, которая представляет собой группу генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и дегенерацией. Мышечная дистрофия вызвана мутациями в различных генах, которые участвуют в структуре и функции мышц, включая дистрофина, который является ключевым компонентом DGC, взаимодействующим с саркоспаном. Потеря дистрофина приводит к мышечной дистрофии. SSPN повышает уровни комплекса атрофин-гликопротеин (UGC), чтобы компенсировать потерю дистрофина в нервно-мышечном соединении. Саркогликаны связываются с SSPN и образуют комплекс SG-SSPN, который взаимодействует с дистрогликанами (DG) и атрофином, что приводит к образованию UGC. [9] SSPN регулирует количество атрофина , вырабатываемого UGC, для восстановления связывания ламинина из-за отсутствия дистрофина. [10] Если связывание ламинина не восстанавливается SSPN, происходит сокращение мембраны. У дистрофичных мышей mdx SSPN повышает уровень атрофина и восстанавливает уровень связывания ламинина, уменьшая симптомы мышечной дистрофии
Мутации в гене, кодирующем саркоспан, были вовлечены в развитие мышечной дистрофии, которая является группой генетических расстройств, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и дегенерацией. Мышечная дистрофия вызывается мутациями в различных генах, которые участвуют в структуре и функции мышц, включая дистрофин, который является ключевым компонентом DGC, взаимодействующим с саркоспаном.
Исследовательские приложения
Изучение саркоспана имеет важное научное применение, которое может способствовать разработке терапевтических вмешательств при мышечной дистрофии и других заболеваниях, связанных с мышцами.
Терапевтические стратегии
Выяснение роли саркоспана в мышечной дистрофии привело к исследованию потенциальных терапевтических стратегий, нацеленных на саркоспан или DGC. Например, подходы, направленные на восстановление экспрессии или функции саркоспана, были исследованы в качестве потенциальных терапевтических вмешательств при мышечной дистрофии. Методы генной терапии, такие как вирусно-опосредованная доставка генов, были исследованы для восстановления экспрессии саркоспана в мышечных клетках с многообещающими результатами в доклинических исследованиях. Кроме того, технологии редактирования генов, такие как CRISPR-Cas9 , использовались для исправления мутаций саркоспана в мышечных клетках, предлагая потенциальные терапевтические подходы на основе генов для мышечной дистрофии.
Разработка лекарств
Саркоспан рассматривался как потенциальная цель для разработки лекарств при лечении мышечной дистрофии. Соединения малых молекул, которые могут модулировать функцию саркоспана или стабилизировать DGC, были исследованы в качестве потенциальных терапевтических агентов. Например, исследования показали, что нацеливание на определенные сигнальные пути, такие как путь FAK, который регулируется саркоспаном, может улучшить мышечную функцию в животных моделях мышечной дистрофии. [11] Кроме того, соединения, которые могут повышать стабильность или локализацию DGC, включая саркоспан, были исследованы на предмет их потенциала для улучшения хрупкости мышечной мембраны и уменьшения повреждения мышц при мышечной дистрофии.
Разработка биомаркеров
Саркоспан был предложен в качестве потенциального биомаркера мышечной дистрофии и других заболеваний, связанных с мышцами. [12] Биомаркеры — это измеримые показатели, которые могут предоставить информацию о состоянии заболевания, прогрессировании и ответе на лечение. Уровни саркоспана в крови или других биологических образцах могут отражать целостность DGC и мышечной мембраны, а изменения в уровнях саркоспана могут указывать на прогрессирование заболевания или ответ на терапевтические вмешательства. Разработка саркоспана в качестве биомаркера может помочь в диагностике, прогнозировании и мониторинге мышечной дистрофии и других заболеваний, связанных с мышцами.
Механистические исследования
Исследования саркоспана дали представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе развития мышц, регенерации и заболеваний. Исследования с использованием животных моделей или систем клеточных культур помогли выяснить роль саркоспана в стабильности и функционировании DGC, его участие в сигнальных путях и его вклад
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000123096 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030255 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ehmsen J, Poon E, Davies K (июль 2002 г.). «Комплекс белков, ассоциированных с дистрофином». Journal of Cell Science . 115 (Pt 14): 2801– 2803. doi :10.1242/jcs.115.14.2801. PMID 12082140.
- ^ Crosbie RH, Lim LE, Moore SA, Hirano M, Hays AP, Maybaum SW и др. (август 2000 г.). «Молекулярная и генетическая характеристика саркоспана: понимание взаимодействия саркогликан-саркоспан». Human Molecular Genetics . 9 (13): 2019–2027 . doi : 10.1093/hmg/9.13.2019 . PMID 10942431.
- ^ Stearns-Reider KM, Hicks MR, Hammond KG, Reynolds JC, Maity A, Kurmangaliyev YZ и др. (март 2023 г.). «Миокаркасы показывают, что рубцевание ламинина вредно для функции стволовых клеток, в то время как саркоспан вызывает компенсаторный фиброз». npj Regenerative Medicine . 8 (1): 16. doi :10.1038/s41536-023-00287-2. PMC 10017766 . PMID 36922514.
- ^ Hall ZW, Sanes JR (январь 1993). «Синаптическая структура и развитие: нервно-мышечное соединение». Cell . 72 Suppl: 99– 121. doi :10.1016/S0092-8674(05)80031-5. PMID 8428377. S2CID 20433816.
- ^ Marshall JL, Oh J, Chou E, Lee JA, Holmberg J, Burkin DJ, Crosbie-Watson RH (апрель 2015 г.). «Интеграция саркоспана в комплексы адгезии, связывающие ламинин, которые улучшают мышечную дистрофию, требует атрофина и α7-интегрина». Human Molecular Genetics . 24 (7): 2011–2022 . doi :10.1093/hmg/ddu615. PMC 4355028. PMID 25504048 .
- ^ Ramírez-Sánchez I, Rosas-Vargas H, Ceballos-Reyes G, Salamanca F, Coral-Vázquez RM (2005). «Анализ экспрессии комплекса SG-SSPN в гладких мышечных и эндотелиальных клетках сосудов пуповины человека». Journal of Vascular Research . 42 (1): 1– 7. doi :10.1159/000082528. PMID 15583476. S2CID 31254578.
- ^ Querceto S, Santoro R, Gowran A, Grandinetti B, Pompilio G, Regnier M и др. (май 2022 г.). «Чем сложнее подъем, тем лучше вид: влияние жесткости субстрата на судьбу кардиомиоцитов». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 166 : 36–49 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2022.02.001. hdl : 2158/1256457 . PMID 35139328. S2CID 246640184.
- ^ Тёрк Р., Стерренбург Э., ван дер Вис К.Г., де Мейер Э.Дж., де Менезес Р.С., Гро С. и др. (январь 2006 г.). «Общие патологические механизмы мышечной дистрофии на мышиных моделях». Журнал ФАСЭБ . 20 (1): 127–129 . doi : 10.1096/fj.05-4678fje . PMID 16306063. S2CID 37761944.
