СТАУ1
| СТАУ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | STAU1 , PPP1R150, STAU, белок 1, связывающий двухцепочечную РНК стауфена | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 601716; МГИ : 1338864; гомологен : 3384; Генные карты : STAU1; OMA :STAU1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Двухцепочечный РНК-связывающий белок Staufen homolog 1 — это белок , который у человека кодируется геном STAU1 . [ 5] [6] [7]
Staufen является членом семейства белков, связывающих двухцепочечную РНК (dsRNA), участвующих в транспорте и/или локализации мРНК в различных субклеточных компартментах и/или органеллах. Эти белки характеризуются наличием множественных доменов связывания dsRNA, которые необходимы для связывания РНК, имеющих двухцепочечные вторичные структуры. Человеческий гомолог staufen, кодируемый STAU, кроме того, содержит домен связывания микротрубочек, аналогичный домену белка 1B, ассоциированного с микротрубочками , и связывает тубулин . Было показано, что продукт гена STAU присутствует в цитоплазме в ассоциации с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом (RER), что предполагает участие этого белка в транспорте мРНК через сеть микротрубочек в RER, место трансляции. Описано пять вариантов транскриптов, полученных в результате альтернативного сплайсинга гена STAU и кодирующих три изоформы. Три из этих вариантов кодируют одну и ту же изоформу, однако различаются по 5'UTR. [7]
STAU1 связан со стрессовыми гранулами . [8]
Структура
Два ортолога Staufen , Staufen1 (STAU1) и Staufen2 (STAU2), имеют различные клеточные функции. STAU1 экспрессируется во многих типах клеток и тканей, а STAU2 экспрессируется в мозге и сердце. Экспрессия STAU1 связана с нарушением клеточных функций и патофизиологией нейродегенеративных и нервно-мышечных расстройств и рака. Зрелые мРНК STAU1 производят пять альтернативных вариантов сплайсинга, которые отличаются в своих регионах 5'UTR. Основные варианты STAU1 имеют двухцепочечные домены связывания РНК (dsRBD), домен связывания микротрубочек (TBD) и мотив обмена STAU1 (SSM). Сайты связывания STAU1 (SBS) расположены в 3'UTR, 5'UTR и кодирующих регионах более 1000 транскриптов. [9]
Регулирование
Метаболизм РНК
STAU1 играет важную роль в метаболизме РНК и влияет на важнейшие клеточные функции. STAU1 распознает и связывается с цис-действующими мотивами или сигналами локализации в 3'UTR целевых мРНК. Затем рекрутируются моторные белки динеин и кинезин и активно транспортируют мРНК в субклеточные местоположения с использованием цитоскелетных сетей. Это говорит о том, что STAU1 играет роль в связывании моторных молекул и грузов мРНК. STAU1 также играет роль в трансляции мРНК. Локализация STAU1 с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом (RER) подчеркивает его роль в транспортировке мРНК к месту трансляции. STAU1 связан с регуляцией стабильности мРНК путем прямого связывания RBP с регуляторными мотивами целевых мРНК, что способствует стабильности мРНК и усиливает трансляцию мРНК. Например, в миобластах мыши (клетки C2C12) STAU1 напрямую связывается с 3'UTR мРНК Dv12, что повышает ее стабильность и способствует пролиферации клеток.
STAU1 также играет роль в распаде мРНК. STAU1-опосредованный распад мРНК (SMD) представляет собой процесс деградации мРНК, который включает прямое связывание STAU1 с SBS, который расположен ниже стоп-кодона целевой мРНК. После связывания STAU1 с целевой мРНК происходит взаимодействие между STAU1 и РНК-хеликазой UPF1 , что усиливает ее геликазную активность и способствует SMD. Было показано, что связывание STAU1 с UPF2 является более стабильным взаимодействием, чем с UPF1, что указывает на то, что комплекс STAU1/UPF2 отвечает за привлечение UPF1 к участку SMD. Кроме того, участок связывания STAU1 (SBS) в пределах 3'UTR человеческого фактора АДФ-рибозилирования 1 (ARF1) связывает STAU1 и снижает уровни цитоплазматической мРНК ARF1 с помощью SMD. [10]
Рост клеток
STAU1 регулирует трансляцию мРНК ключевых компонентов в клеточном цикле, что указывает на его роль в росте клеток. Недавно опосредованная STAU1 посттранскрипционная регуляция мРНК клеточного цикла показала пролиферацию нетрансформированных клеток, поскольку уровень экспрессии 30 транскриптов регулятора клеточного цикла был нарушен в клетках с истощенным STAU-1. Также было показано, что STAU1 связывается с 3'UTR мРНК E2F1, что играет роль в его трансляции и способствует переходу G1/S. Таким образом, экспрессия STAU1 связана с правильным сплайсингом и экспрессией нейронных генов. Уровни STAU1 в пролиферирующих линиях трансформированных клеток человека HCT116 и U2OS на различных фазах клеточного цикла показали, что уровни белка STAU1 увеличиваются во время фаз S и G2 и быстро падают в митозе. Уровни мРНК STAU1 остаются неизменными, но белки STAU1 деградируют под действием убиквитин-протеасомной системы комплекса, стимулирующего анафазу (APC), когда клетки входят в митоз. Когда белок STAU1 взаимодействует с адаптерными белками APC/C Cdc20 и Cdh1, в митотических клетках усиливается протеасомная деградация. Эти примеры показывают, что эктопическая экспрессия STAU1 снижает пролиферацию и показывает, что регуляция уровней STAU1 необходима для предотвращения пагубного воздействия STAU1 на митоз. [9]
Роль в раке
Полярность клеток
Различные белки клеточной полярности классифицируются как супрессоры опухолей или протоонкогены , поскольку нарушение клеточной полярности связано с раком. Было показано, что STAU1 асимметрично распределен в апикальном полюсе в дифференцированных эпителиальных клетках кишечника, что раскрывает значимость индуцированной STAU1 клеточной полярности в нормальном развитии тканей и подчеркивает пагубное влияние дисрегуляции STAU1 на клетки и органы. Дисрегуляция STAU1 может играть роль в развитии и прогрессировании раковых клеток. STAU1 был связан с поддержанием баланса между плюрипотентностью и свойствами дифференциации стволовых раковых клеток. В этой степени STAU1 может проявлять супрессорные или онкогенные эффекты в зависимости от источника и типа раковых стволовых клеток. Например, экспрессия STAU1 на дифференциацию миобластов мыши показала отрицательное влияние, указывая на то, что STAU1 может ингибировать миогенез в раковых стволовых клетках и способствовать развитию рака, связанного с мышцами. [9]
Распад мРНК, опосредованный STAU1
STAU1-опосредованный распад мРНК также играет роль в контроле пролиферации раковых клеток. Было показано, что SMD транскрипционного фактора сетчатки и транскрипта гомобокса передней нервной складки 2 (RAX2) необходим для ингибирования роста опухоли и метастазирования. Кроме того, взаимодействие STAU1 с рибонуклеопротеиновым комплексом с транскриптами RAX2, антисмысловой РНК нейротрофического фактора мозга (BDNF-AS) и РНК-хеликазой UPF1 запускает SMD мРНК RAX2 и ингибирует прогрессирование глиобластомы. Другое исследование показало, что повышенная деградация мРНК цинкового пальца 331, опосредованная STAU1, связана с ростом клеток глиомы и напрямую коррелирует со степенью злокачественности опухоли. Таким образом, STAU1 может играть дифференциальную роль в моделях in vitro по сравнению с опухолевыми тканями рака мозга в зависимости от стадии заболевания и его прямых мишеней мРНК. Правильная регуляция SMD может оказывать противоопухолевое действие при глиомах высокой степени злокачественности. [9]
Клеточная дифференциация
Жесткая регуляция SMD в линиях клеток рака желудка может улучшить его лечение и прогноз. Например, повышенная регуляция TINCR lncRNA в линиях клеток желудка (SGC7901 и BGC823) образует рибонуклеопротеиновый комплекс с мРНК STAU1, UPF1 и KLF2, что способствует транскриптам SMD и KLF2. Нокдаун STAU1 или сверхэкспрессия KLF2 в SGC7901 и BGC823 повышают уровни экспрессии циклинзависимых киназ (CDK) и снижают пролиферацию клеток. STAU1 регулирует выживаемость раковых клеток посредством трансляционной регуляции. Например, в эмбриональных клетках рабдомиосаркомы (RD) повышенная экспрессия STAU1 связана с увеличением пролиферации клеток, что позволяет предположить, что генетическое подавление STAU1 in vitro снижает рост раковых клеток и подавляет образование опухолей in vivo. Понижение экспрессии STAU1 в клеточной линии рака простаты LNCaP подавляет пролиферацию этих клеток, не вызывая апоптоз. STAU1 регулирует стабильность и трансляцию миогенных мРНК, что отрицательно влияет на дифференцировку миобластов. Например, было показано, что истощение STAU1 в миобластах C2C12 увеличивает экспрессию миоглобина и миогенина и способствует спонтанной активации миогенеза. В дифференцированной клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y локализация рибонуклеопротеиновых комплексов, содержащих STAU1, в некоторых дендритах необходима для формирования и морфологии дендритов. Кроме того, было выявлено, что повышенная экспрессия STAU1 во время дифференцировки клеток SH-SY5Y необходима для правильного развития дендритов, а опосредованное siRNA подавление STAU1 в клетках SH-SY5Y частично блокирует дифференцировку клеток и изменяет организацию, плотность и длину дендритов. Следовательно, регулирование опосредованного STAU1 альтернативного сплайсинга имеет решающее значение для нормального роста нейронов, пролиферации и развития аксонов. [9]
Миграция клеток
Также было показано, что STAU1 необходим для правильной миграции первичных зародышевых клеток (PGC) во время гаметогенеза у данио-рерио. В эмбрионах с нарушенным STAU1 PGC не выживали. STAU1 также играет роль в положительной и отрицательной регуляции миграции раковых клеток посредством множества механизмов. Следовательно, STAU1 был выдвинут в качестве потенциальной терапевтической мишени для ингибирования метастазирования рака. STAU1 отрицательно контролирует миграцию клеток Hela посредством содействия деградации мРНК SERPINE1 и белка 1, взаимодействующего с семейством RAB11 (RAB11FIP1) через SMD. STAU1 блокирует миграцию и инвазию клеток посредством деградации фактора транскрипции 1, регулирующего металл (MTF1) и фактора транскрипции YY2 (YY2) через SMD в клеточных линиях глиомы. Напротив, в клеточных линиях RD повышенный STAU1 способствует миграции и инвазии клеток, а генетическое подавление STAU1 снижает метастазирование клеток и ингибирует прогрессирование рака. В линиях клеток простаты повышенный уровень STAU1 привел к увеличению миграции и инвазии через сигнализацию FAK, что указывает на то, что снижение уровня STAU1 подавляет подвижность и метастазирование клеток рака простаты. Было показано, что повышенные уровни STAU1 в нервных клетках способствуют апоптозу путем активации пути PERK-CHOP и приводят к нейродегенерации. Кроме того, в линиях колоректальных клеток HCT116, LS174T и HT-29 ингибирование SMD посредством lncRNA SNHG5 способствует выживанию раковых клеток посредством повышения стабильности нескольких целевых мРНК SMD. [9]
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000124214 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039536 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ DesGroseillers L, Lemieux N (февраль 1997 г.). «Локализация гена человеческого двухцепочечного РНК-связывающего белка (STAU) в полосе 20q13.1 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ». Genomics . 36 (3): 527– 529. doi :10.1006/geno.1996.0499. PMID 8884277.
- ^ Kim YK, Furic L, Desgroseillers L, Maquat LE (январь 2005 г.). «Mammalian Staufen1 рекрутирует Upf1 в специфические 3'UTR мРНК, чтобы вызвать распад мРНК». Cell . 120 (2): 195– 208. doi : 10.1016/j.cell.2004.11.050 . PMID 15680326. S2CID 16786108.
- ^ ab «Ген Entrez: STAU1 staufen, РНК-связывающий белок, гомолог 1 (дрозофила)».
- ^ Thomas MG, Martinez Tosar LJ, Loschi M, Pasquini JM, Correale J, Kindler S, Boccaccio GL (январь 2005 г.). «Рекрутирование Штауфена в стрессовые гранулы не влияет на ранний транспорт мРНК в олигодендроцитах». Молекулярная биология клетки . 16 (1): 405– 420. doi :10.1091/mbc.E04-06-0516. PMC 539183. PMID 15525674.
- ^ abcdef Almasi S, Jasmin B (июль 2021 г.). «Многофункциональный РНК-связывающий белок Staufen1: новый регулятор онкогенеза через его различные роли в ключевых клеточных событиях». Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (23): 7145– 7160. doi :10.1007/s00018-021-03965-w. PMC 8629789 . PMID 34633481. В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
- ^ Ядав ДК, Зигачева Д, Злобина М, Клумплер Т, Бомонт С, Кубичкова М, Ванакова С, Лукавский П (2020). «Staufen1 считывает структуру и особенности последовательности в дцРНК ARF1 для распознавания цели». Nucleic Acids Research . 48 (4): 2091– 2106. doi : 10.1093/nar/gkz1163 . PMC 7038937. PMID 31875226 .
Дальнейшее чтение
- Kiebler MA, DesGroseillers L (2000). «Молекулярное понимание транспорта мРНК и локальной трансляции в нервной системе млекопитающих». Neuron . 25 (1): 19– 28. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80868-5 . PMID 10707969. S2CID 2565210.
- Марион Р.М., Фортес П., Белосо А. и др. (1999). «Человеческий гомолог последовательности Штауфена — это РНК-связывающий белок, который связан с полисомами и локализуется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме». Mol. Cell. Biol . 19 (3): 2212– 2219. doi : 10.1128 /mcb.19.3.2212. PMC 84014. PMID 10022908.
- Wickham L, Duchaîne T, Luo M и др. (1999). «Млекопитающий стауфен — это белок, связывающий двухцепочечную РНК и тубулин, который локализуется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме». Mol . Cell. Biol . 19 (3): 2220– 2230. doi :10.1128/mcb.19.3.2220. PMC 84015. PMID 10022909.
- Falcón AM, Fortes P, Marión RM и др. (1999). «Взаимодействие белка NS1 вируса гриппа и человеческого гомолога Штауфена in vivo и in vitro». Nucleic Acids Res . 27 (11): 2241– 2247. doi : 10.1093 /nar/27.11.2241. PMC 148787. PMID 10325410.
- Mouland AJ, Mercier J, Luo M и др. (2000). «Двухцепочечный РНК-связывающий белок Staufen включен в вирус иммунодефицита человека типа 1: доказательства его роли в геномной РНК-инкапсуляции». J. Virol . 74 (12): 5441– 5451. doi :10.1128/JVI.74.12.5441-5451.2000. PMC 112028. PMID 10823848 .
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R и др. (2001). «К каталогу человеческих генов и белков: секвенирование и анализ 500 новых полных кодирующих белок человеческих кДНК». Genome Res . 11 (3): 422– 435. doi :10.1101/gr.GR1547R. PMC 311072. PMID 11230166 .
- Deloukas P, Matthews LH, Ashurst J, et al. (2002). «Последовательность ДНК и сравнительный анализ человеческой хромосомы 20». Nature . 414 (6866): 865– 871. Bibcode :2001Natur.414..865D. doi : 10.1038/414865a . PMID 11780052.
- Монсхаузен М., Ребейн М., Рихтер Д., Киндлер С. (2002). «РНК-связывающий белок Штауфен из мозга крысы взаимодействует с протеинфосфатазой-1». Дж. Нейрохем . 81 (3): 557–564 . doi :10.1046/j.1471-4159.2002.00887.x. PMID 12065664. S2CID 41323424.
- Luo M, Duchaîne TF, DesGroseillers L (2002). «Молекулярное картирование детерминант, участвующих в ассоциации рибосомы Штауфена у человека». Biochem. J . 365 (Pt 3): 817– 824. doi :10.1042/BJ20020263. PMC 1222739 . PMID 12133005.
- Охаши С., Коике К., Омори А. и др. (2002). «Идентификация комплексов мРНК/белок (мРНП), содержащих Puralpha, mStaufen, белок ломкой X и миозин Va, и их связь с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом, оснащенным кинезиновым мотором». J. Biol. Chem . 277 (40): 37804– 37810. doi : 10.1074/jbc.M203608200 . PMID 12147688.
- Angenstein F, Evans AM, Settlage RE и др. (2002). «Рецептор активированной С-киназы является частью комплексов мессенджерных рибонуклеопротеинов, связанных с полиА-мРНК в нейронах». J. Neurosci . 22 (20): 8827– 8837. doi : 10.1523/jneurosci.22-20-08827.2002 . PMC 6757688 . PMID 12388589.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 16903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
- Macchi P, Kroening S, Palacios IM и др. (2003). "Barentsz, новый компонент содержащих штауфен рибонуклеопротеиновых частиц в клетках млекопитающих, взаимодействует со штауфеном РНК-зависимым образом". J. Neurosci . 23 (13): 5778– 5788. doi : 10.1523/jneurosci.23-13-05778.2003 . PMC 6741274 . PMID 12843282.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных человеческих кДНК». Nat. Genet . 36 (1): 40– 45. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039.
- Шатель-Шейкс Л., Клеман Ж. Ф., Мартель К. и др. (2004). «Идентификация Штауфена в рибонуклеопротеиновом комплексе вируса иммунодефицита человека типа 1 Gag и его роль в образовании инфекционных вирусных частиц». Mol. Cell. Biol . 24 (7): 2637– 2648. doi :10.1128/MCB.24.7.2637-2648.2004. PMC 371130. PMID 15024055 .
- Villacé P, Marión RM, Ortín J (2004). «Состав гранул РНК, содержащих Штауфен, из клеток человека указывает на их роль в регулируемом транспорте и трансляции матричных РНК». Nucleic Acids Res . 32 (8): 2411– 2420. doi :10.1093 / nar/gkh552. PMC 419443. PMID 15121898.
- Colland F, Jacq X, Trouplin V и др. (2004). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека». Genome Res . 14 (7): 1324– 1332. doi :10.1101/gr.2334104. PMC 442148. PMID 15231748 .
- Брендель С., Ребейн М., Крайенкамп Х.Дж. и др. (2005). «Характеристика рибонуклеопротеиновых комплексов Staufen 1». Биохим. Дж . 384 (Часть 2): 239–246 . doi : 10.1042/BJ20040812. ПМК 1134106 . ПМИД 15303970.
 | Эта статья о гене на человеческой хромосоме 20 является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее. |
