СЕТХ
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
СЕТХ
Идентификаторы
ПсевдонимыSETX , ALS4, AOA2, SCAR1, bA479K20.2, сенатаксин, Sen1, SCAN2, STEX
Внешние идентификаторыОМИМ : 608465; МГИ : 2443480; Гомологен : 41003; Генные карты : SETX; OMA :SETX — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

23064

269254

Ансамбль

ENSG00000107290

ENSMUSG00000043535

UniProt

Q7Z333

А2АКХ3

РефСек (мРНК)

НМ_015046
НМ_001351527
НМ_001351528

NM_198033
NM_177365

RefSeq (белок)

NP_055861
NP_001338456
NP_001338457

NP_932150

Местоположение (UCSC)Хр 9: 132.26 – 132.35 МбХр 2: 29.01 – 29.07 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Вероятная геликаза сенатаксина — это фермент , который у людей кодируется геном SETX . [ 5] [6] [7]

Этот ген кодирует белок, называемый сенатаксином, белок массой 302 кДа [8]

Последовательность и структура

Существует высокая гомология между человеческим SETX и дрожжевым Sen1. Sen1 в дрожжах является РНК/ДНК- хеликазой , и высококонсервативные последовательности между этими генами, особенно в домене геликазы, указывают на то, что SETX у людей может иметь схожие роли в экспрессии генов и поддержании стабильности генома . В Sen1 N-конец показал взаимодействие с C-концевым доменом РНК-полимеразы II , рибонуклеазы III и фактора NER Rad2/XPG . Между тем, C-конец кодирует активность ДНК/РНК-хеликазы. [9] Аналогично, SETX кодирует белок сенатаксина, имеющий N-конец, который, вероятно, участвует во взаимодействии с другими белками. Сенатаксин взаимодействует с РНК-полимеразой II и поли(А)-связывающими белками. На C-конце сенатаксин имеет домен геликазы DEAD box . [10]

Функция

Хотя сенатаксин широко экспрессируется во многих тканях организма, клеточные роли сенатаксина до конца не изучены. Однако, основываясь на текущих исследованиях и изучении гомологов SETX, считается, что сенатаксин играет важную роль в разрешении R-петель , терминации транскрипции и поддержании стабильности генома, являясь важным компонентом ответа на повреждение ДНК (DDR). [11]

Предполагается, что SETX участвует в восстановлении повреждений ДНК и поддержании стабильности генома, работая с другими белками в ответе на повреждение ДНК. R-петли могут возникать из-за репликационного стресса, например, когда транскрипция и репликация происходят одновременно в определенных локусах. Это часто происходит при транскрипции длинных генов, поскольку транскрипция этого гена может занять больше времени, чем один раунд репликации. Когда реплисома и транскрипционный аппарат сталкиваются, могут образовываться R-петли и двухцепочечные разрывы. [12] Было показано, что в этих местах столкновения SETX локализуется совместно с 53BP1, который является маркером повреждения ДНК. [13] Кроме того, было обнаружено, что SETX способствует восстановлению гомологичной рекомбинации и предотвращает транслокацию. [14] Для дальнейшего подтверждения роли SETX в восстановлении повреждений ДНК, SETX локализуется совместно со многими другими факторами DDR. Например, было также показано, что BRCA1 привлекает SETX для удаления R-петель, что предотвращает мутации ДНК, возникающие в результате уязвимой одноцепочечной ДНК, которая является частью структуры R-петли. [15] SETX может участвовать в восстановлении двухцепочечных разрывов посредством его участия в загрузке RAD51, который является важнейшим белком в восстановлении двухцепочечных разрывов посредством гомологичной рекомбинации. [16]

Кроме того, сенатаксин может быть вовлечен в терминацию транскрипции. Большое количество R-петель обнаружено на 3'-конце некоторых генов млекопитающих после участков полиаденилирования. Считается, что R-петли участвуют в терминации транскрипции, останавливая РНК-полимеразу II. Белок сенатаксин, обладающий РНК-ДНК-хеликазной активностью, и человеческая геликаза DHX9 могут разрешать R-петли. Это позволяет XRN2, экзонуклеазе, получить доступ к 3'-расщепляющим полиаденилированным участкам и разрушить 3'-транскрипт. Это в конечном итоге приводит к терминации транскрипции. [17]

Клиническое значение

Было обнаружено, что SETX мутирует при ювенильной атаксии с окуломоторной апраксией типа 2 (AOA2) и ювенильной форме бокового амиотрофического склероза (ALS4). [18] В клетках ALS4 SETX мутирует, чтобы иметь большую функцию геликазы, что приводит к более низким уровням R-петли, чем обычно, что вызывает аномальную сигнализацию TGF-β и вызывает гибель нейронов. [19] Клетки AOA2 показывают потерю функции сенатаксина и аномально высокие уровни R-петли. [20] Неврологические заболевания, такие как AOA2 и ALS4, часто демонстрируют аномальное накопление белковых агрегатов, и исследования показывают, что SETX может играть важную роль в аутофагии, регулируя гены, участвующие в очистке белковых агрегатов. [21]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000107290 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000043535 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, Ding Y, Scavina M, Crain B и др. (март 1998 г.). «Связь гена аутосомно-доминантной формы ювенильного бокового амиотрофического склероза с хромосомой 9q34». American Journal of Human Genetics . 62 (3): 633–40. doi :10.1086/301769. PMC 1376963 . PMID  9497266. 
  6. ^ Németh AH, Bochukova E, Dunne E, Huson SM, Elston J, Hannan MA и др. (ноябрь 2000 г.). «Аутосомно-рецессивная мозжечковая атаксия с окуломоторной апраксией (синдром, похожий на атаксию-телеангиэктазию) связана с хромосомой 9q34». American Journal of Human Genetics . 67 (5): 1320–6. doi :10.1016/S0002-9297(07)62962-0. PMC 1288574 . PMID  11022012. 
  7. ^ "Entrez Gene: SETX сенатаксин".
  8. ^ Гро М., Альбулеску ЛО, Кристини А., Громак Н. (октябрь 2017 г.). «Сенатаксин: страж генома на стыке транскрипции и нейродегенерации». Журнал молекулярной биологии . 429 (21): 3181–3195. doi : 10.1016/j.jmb.2016.10.021. PMID  27771483.
  9. ^ Hamperl S, Cimprich KA (июль 2014 г.). «Вклад котранскрипционных гибридных структур РНК:ДНК в повреждение ДНК и нестабильность генома». DNA Repair . 19 : 84–94. doi :10.1016/j.dnarep.2014.03.023. PMC 4051866. PMID 24746923  . 
  10. ^ Skourti-Stathaki K, Proudfoot NJ (июль 2014 г.). «Двухконечный меч: R-петли как угрозы целостности генома и мощные регуляторы экспрессии генов». Genes & Development . 28 (13): 1384–96. doi :10.1101/gad.242990.114. PMC 4083084 . PMID  24990962. 
  11. ^ Yüce Ö, West SC (январь 2013 г.). «Сенатаксин, дефектный при нейродегенеративном расстройстве атаксии с окуломоторной апраксией 2, находится на стыке транскрипции и ответа на повреждение ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 33 (2): 406–17. doi :10.1128/MCB.01195-12. PMC 3554130. PMID  23149945 . 
  12. ^ Ричард П., Мэнли Дж. Л. (октябрь 2017 г.). «R-петли и связи с человеческими заболеваниями». Журнал молекулярной биологии . 429 (21): 3168–3180. doi :10.1016/j.jmb.2016.08.031. PMC 5478472. PMID  27600412 . 
  13. ^ Hamperl S, Cimprich KA (июль 2014 г.). «Вклад котранскрипционных гибридных структур РНК:ДНК в повреждение ДНК и нестабильность генома». DNA Repair . 19 : 84–94. doi :10.1016/j.dnarep.2014.03.023. PMC 4051866. PMID 24746923  . 
  14. ^ Cohen S, Puget N, Lin YL, Clouaire T, Aguirrebengoa M, Rocher V и др. (февраль 2018 г.). «Сенатаксин устраняет гибриды РНК:ДНК, образующиеся при двухцепочечных разрывах ДНК, чтобы предотвратить транслокации». Nature Communications . 9 (1): 533. Bibcode :2018NatCo...9..533C. doi :10.1038/s41467-018-02894-w. PMC 5803260 . PMID  29416069. 
  15. ^ Crossley MP, Bocek M, Cimprich KA (февраль 2019 г.). «R-петли как клеточные регуляторы и геномные угрозы». Molecular Cell . 73 (3): 398–411. doi :10.1016/j.molcel.2019.01.024. PMC 6402819. PMID 30735654  . 
  16. ^ Cohen S, Puget N, Lin YL, Clouaire T, Aguirrebengoa M, Rocher V и др. (февраль 2018 г.). «Сенатаксин устраняет гибриды РНК:ДНК, образующиеся при двухцепочечных разрывах ДНК, чтобы предотвратить транслокации». Nature Communications . 9 (1): 533. Bibcode :2018NatCo...9..533C. doi :10.1038/s41467-018-02894-w. PMC 5803260 . PMID  29416069. 
  17. ^ Skourti-Stathaki K, Proudfoot NJ, Gromak N (июнь 2011 г.). «Человеческий сенатаксин устраняет гибриды РНК/ДНК, образованные в местах транскрипционной паузы, способствуя Xrn2-зависимому завершению». Molecular Cell . 42 (6): 794–805. doi :10.1016/j.molcel.2011.04.026. PMC 3145960 . PMID  21700224. 
  18. ^ Richard P, Feng S, Tsai YL, Li W, Rinchetti P, Muhith U и др. (август 2020 г.). «SETX (сенатаксин), геликаза, мутировавшая в AOA2 и ALS4, функционирует в регуляции аутофагии» (PDF) . Аутофагия . 17 (8): 1889–1906. doi :10.1080/15548627.2020.1796292. PMC 8386630 . PMID  32686621. 
  19. ^ Grunseich C, Wang IX, Watts JA, Burdick JT, Guber RD, Zhu Z и др. (февраль 2018 г.). «Мутация сенатаксина показывает, как R-петли способствуют транскрипции, блокируя метилирование ДНК на промоторах генов». Molecular Cell . 69 (3): 426–437.e7. doi :10.1016/j.molcel.2017.12.030. PMC 5815878 . PMID  29395064. 
  20. ^ Crossley MP, Bocek M, Cimprich KA (февраль 2019 г.). «R-петли как клеточные регуляторы и геномные угрозы». Molecular Cell . 73 (3): 398–411. doi :10.1016/j.molcel.2019.01.024. PMC 6402819. PMID 30735654  . 
  21. ^ Ричард П., Розонина Э. (октябрь 2021 г.). «Регулирование аутофагии: новая роль SETX (сенатаксина)». Neural Regeneration Research . 16 (10): 2008–2009. doi : 10.4103/1673-5374.308091 . PMC 8343329. PMID  33642381 . 

Дальнейшее чтение

  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Research . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H и др. (июнь 1998 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro». DNA Research . 5 (3): 169–76. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID  9734811.
  • Moreira MC, Klur S, Watanabe M, Németh AH, Le Ber I, Moniz JC и др. (март 2004 г.). «Сенатаксин, ортолог дрожжевой РНК-хеликазы, мутант при атаксии-окулярной апраксии 2». Nature Genetics . 36 (3): 225–7. doi : 10.1038/ng1303 . hdl : 10400.16/502 . PMID  14770181.
  • Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, et al. (июнь 2004 г.). «Мутации гена ДНК/РНК-хеликазы при форме ювенильного бокового амиотрофического склероза (ALS4)». American Journal of Human Genetics . 74 (6): 1128–35. doi :10.1086/421054. PMC  1182077 . PMID  15106121.
  • Duquette A, Roddier K, McNabb-Baltar J, Gosselin I, St-Denis A, Dicaire MJ и др. (март 2005 г.). «Мутации в сенатаксине, ответственные за квебекский кластер атаксии с нейропатией». Annals of Neurology . 57 (3): 408–14. doi : 10.1002/ana.20408 . PMID  15732101. S2CID  9501982.
  • Asaka T, Yokoji H, Ito J, Yamaguchi K, Matsushima A (май 2006 г.). «Аутосомно-рецессивная атаксия с периферической нейропатией и повышенным уровнем AFP: новые мутации в SETX». Neurology . 66 (10): 1580–1. doi :10.1212/01.wnl.0000216135.59699.9b. PMID  16717225. S2CID  34988349.
  • Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (октябрь 2006 г.). «Подход на основе вероятности для высокопроизводительного анализа фосфорилирования белков и локализации участков». Nature Biotechnology . 24 (10): 1285–92. doi :10.1038/nbt1240. PMID  16964243. S2CID  14294292.
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
  • Suraweera A, Becherel OJ, Chen P, Rundle N, Woods R, Nakamura J, et al. (июнь 2007 г.). «Сенатаксин, дефектный при атаксии окуломоторной апраксии типа 2, участвует в защите от окислительного повреждения ДНК». The Journal of Cell Biology . 177 (6): 969–79. doi :10.1083/jcb.200701042. PMC  2064358 . PMID  17562789.
  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись об атаксии с окуломоторной апраксией типа 2
  • Записи OMIM по атаксии с окуломоторной апраксией типа 2
  • Генетика Главная Справочная информация
Значок заглушки

Эта статья о гене на человеческой хромосоме 9 — заглушка . Вы можете помочь Википедии, расширив ее.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SETX&oldid=1193247718"