SCN8A
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
SCN8A
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSCN8A , CERIII, CIAT, EIEE13, MED, NaCh6, Nav1.6, PN4, альфа-субъединица 8 натриевого потенциалзависимого канала, BFIS5, MYOCL2, DEE13
Внешние идентификаторыОМИМ : 600702; МГИ : 103169; гомологен : 7927; Генные карты : SCN8A; OMA :SCN8A — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6334

20273

Ансамбль

ENSG00000196876

ENSMUSG00000023033

UniProt

Q9UQD0

Q9WTU3

РефСек (мРНК)

NM_001177984
NM_014191
NM_175894
NM_001330260
NM_001369788

NM_001077499
NM_011323

RefSeq (белок)

NP_001171455
NP_001317189
NP_055006
NP_001356717

NP_001070967
NP_035453

Местоположение (UCSC)Хр 12: 51.59 – 51.81 МбХр 15: 100,77 – 100,94 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Субъединица альфа белка натриевого канала типа 8, также известная как Na v 1.6, является мембранным белком, кодируемым геном SCN8A . [ 5] [6] Na v 1.6 является одной изоформой натриевого канала и является основным потенциалзависимым натриевым каналом в каждом узле Ранвье . Каналы высоко сконцентрированы в сенсорных и двигательных аксонах в периферической нервной системе и группируются в узлах в центральной нервной системе. [7] [8] [9]

Структура

Na v 1.6 кодируется геном SCN8A, который содержит 27 экзонов и измеряет 170 кб. Потенциалзависимый натриевый канал состоит из 1980 остатков. Как и другие натриевые каналы, Na v 1.6 является мономером, состоящим из четырех гомологичных доменов (I-IV) и 25 трансмембранных сегментов. SCN8A кодирует трансмембранные сегменты S3-S4, которые образуют внутриклеточную петлю. [10]

Функция

Потенциалы действия Na v 1.6, показанные синим цветом, демонстрируют большую деполяризацию, более высокую частоту и более длительное время активации перед деполяризацией по сравнению с потенциалами действия, наблюдаемыми в других изоформах натриевых каналов, показанных красным цветом.

Как и другие натриевые ионные каналы , Na v 1.6 облегчает распространение потенциала действия, когда мембранный потенциал деполяризуется притоком ионов Na + . Однако Na v 1.6 способен поддерживать повторяющееся возбуждение и активацию. Высокочастотная активация, характерная для Na v 1.6, вызвана постоянным и возобновляющимся натриевым током. Эта характеристика вызвана медленной активацией натриевого канала после реполяризации, [11] что обеспечивает устойчивый натриевый ток после первоначального распространения потенциала действия. Установившийся натриевый ток способствует деполяризации следующего потенциала действия. Кроме того, порог активации Na v 1.6 ниже по сравнению с другими распространенными натриевыми каналами, такими как Na v 1.2. Эта особенность позволяет каналам Na v 1.6 быстро восстанавливаться после инактивации и поддерживать высокую скорость активности. [12]

Na v 1.6 экспрессируется в основном в узлах Ранвье в миелинизированных аксонах, но также имеет высокую концентрацию в дистальном конце аксонного холмика, мозжечковых зернистых клетках и нейронах Пуркинье и в меньшей степени в немиелинизированных аксонах и дендритах. [12] Учитывая расположение Na v 1.6, канал вносит вклад в порог активации данного нейрона, поскольку электрические импульсы от различных входов суммируются в аксонном холмике , чтобы достичь порога активации перед распространением вниз по аксону. Другие изоформы натриевых каналов экспрессируются в дистальном конце аксонного холмика, включая Na v 1.1 и Na v 1.2. [8]

Мотив Nav1.6 IQ в комплексе с CaM [13]

Каналы Na V 1.6 демонстрируют устойчивость к регуляции фосфорилирования белка. Натриевые каналы модулируются фосфорилированием протеинкиназы А и протеинкиназы С (PKC), что снижает пиковые натриевые токи. Дофамин и ацетилхолин снижают натриевые токи в пирамидальных нейронах гиппокампа посредством фосфорилирования. Аналогично, серотониновые рецепторы в префронтальной коре регулируются PKC для снижения натриевых токов. [11] Фосфорилированная регуляция в натриевых каналах помогает замедлить инактивацию. Однако в каналах Na V 1.6 отсутствуют адекватные сайты протеинкиназы. Сайты фосфорилирования на аминокислотных остатках Ser573 и Ser687 обнаружены в других натриевых каналах, но не очень хорошо сохраняются в Na V 1.6. Отсутствие остатков серина приводит к способности канала последовательно и быстро срабатывать после инактивации. [14]

Na V 1.6, наоборот, регулируется кальмодулином (CaM). CaM взаимодействует с мотивом изолейцин-глутамин (IQ) Na V 1.6, чтобы инактивировать канал. Мотив IQ сворачивается в спираль при взаимодействии с CaM, и CaM инактивирует Na V 1.6 в зависимости от концентрации кальция. IQ Na V 1.6 демонстрирует умеренное сродство к CaM по сравнению с другими изоформами натриевых каналов, такими как Na V 1.6. Разница в сродстве к CaM способствует устойчивости Na V 1.6 к инактивации. [15]

Клиническое значение

Первая известная мутация у людей была обнаружена Кришной Вирама и Майклом Хаммером в 2012 году. [16] Геном ребенка, демонстрирующего эпилептическую энцефалопатию, был секвенирован и выявил de novo миссенс-мутацию, p.Asn1768Asp. Миссенс-мутации в Na v 1.6 увеличили функцию канала за счет увеличения продолжительности постоянного натриевого тока и предотвратили полную инактивацию после гиперполяризации. 20% начального тока сохранялось в течение 100 мс после гиперполяризации, что приводило к гипервозбудимости нейрона и увеличивало вероятность преждевременного или непреднамеренного срабатывания. В дополнение к эпилептической энцефалопатии у пациента наблюдалась задержка развития, аутистические черты, умственная отсталость и атаксия.

Конверсия натриевых каналов была вовлечена в демиелинизацию аксонов, связанных с рассеянным склерозом (РС). На ранних стадиях миелинизации незрелые каналы Na v 1.2 превосходят по численности Na v 1.6 в аксонах. Однако зрелые каналы Na v 1.6 постепенно заменяют другие каналы по мере продолжения миелинизации, что позволяет увеличить скорость проводимости, учитывая более низкий порог Na v 1.6. [8] Однако в моделях РС наблюдается конверсия натриевых каналов из зрелых Na v 1.6 в Na v 1.2. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000196876 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023033 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Получено 25 июля 2022 г. .
  6. ^ "Ген Энтреза: натриевый канал SCN8A, потенциалзависимый, тип VIII, альфа-субъединица".
  7. ^ Caldwell JH, Schaller KL, Lasher RS, Peles E, Levinson SR (май 2000 г.). «Натриевый канал Na(v)1.6 локализуется в узлах Ранвье, дендритах и ​​синапсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (10): 5616–20. Bibcode : 2000PNAS ...97.5616C. doi : 10.1073/pnas.090034797 . PMC 25877. PMID  10779552. 
  8. ^ abc Boiko T, Rasband MN, Levinson SR, Caldwell JH, Mandel G, Trimmer JS, Matthews G (апрель 2001 г.). «Компактный миелин диктует дифференциальное нацеливание двух изоформ натриевых каналов в одном и том же аксоне». Neuron . 30 (1): 91–104. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00265-3 . PMID  11343647. S2CID  7168889.
  9. ^ Tzoumaka E, Tischler AC, Sangameswaran L, Eglen RM, Hunter JC, Novakovic SD (апрель 2000 г.). «Дифференциальное распределение чувствительного к тетродотоксину натриевого канала rPN4/NaCh6/Scn8a в нервной системе». Journal of Neuroscience Research . 60 (1): 37–44. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000401)60:1<37::AID-JNR4>3.0.CO;2-W. PMID  10723066. S2CID  46539625.
  10. ^ O'Brien JE, Meisler MH (октябрь 2013 г.). "Натриевый канал SCN8A (Nav1.6): свойства и мутации de novo при эпилептической энцефалопатии и интеллектуальной недостаточности". Frontiers in Genetics . 4 : 213. doi : 10.3389/fgene.2013.00213 . PMC 3809569. PMID  24194747. 
  11. ^ ab Chen Y, Yu FH, Sharp EM, Beacham D, Scheuer T, Catterall WA (август 2008 г.). «Функциональные свойства и дифференциальная нейромодуляция каналов Na(v)1.6». Molecular and Cellular Neurosciences . 38 (4): 607–15. doi :10.1016/j.mcn.2008.05.009. PMC 3433175 . PMID  18599309. 
  12. ^ ab Freeman SA, Desmazières A, Fricker D, Lubetzki C, Sol-Foulon N (февраль 2016 г.). «Механизмы кластеризации натриевых каналов и их влияние на проведение аксонального импульса». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (4): 723–35. doi :10.1007/s00018-015-2081-1. PMC 4735253 . PMID  26514731. 
  13. ^ Reddy Chichili VP, Xiao Y, Seetharaman J, Cummins TR, Sivaraman J (2013). "Структурная основа модуляции нейронального потенциал-зависимого натриевого канала NaV1.6 кальмодулином". Scientific Reports . 3 : 2435. Bibcode :2013NatSR...3E2435C. doi :10.1038/srep02435. PMC 3743062 . PMID  23942337. 
  14. ^ Chen Y, Yu FH, Sharp EM, Beacham D, Scheuer T, Catterall WA (август 2008 г.). «Функциональные свойства и дифференциальная нейромодуляция каналов Na(v)1.6». Molecular and Cellular Neurosciences . 38 (4): 607–15. doi :10.1016/j.mcn.2008.05.009. PMC 3433175 . PMID  18599309. 
  15. ^ Reddy Chichili VP, Xiao Y, Seetharaman J, Cummins TR, Sivaraman J (2013-08-14). "Структурная основа модуляции нейронального потенциал-зависимого натриевого канала NaV1.6 кальмодулином". Scientific Reports . 3 : 2435. Bibcode :2013NatSR...3E2435C. doi :10.1038/srep02435. PMC 3743062 . PMID  23942337. 
  16. ^ Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL, Erickson RP, Hammer MF (март 2012 г.). «De novo патогенная мутация SCN8A, выявленная с помощью секвенирования всего генома семейного квартета, пораженного инфантильной эпилептической энцефалопатией и SUDEP». American Journal of Human Genetics . 90 (3): 502–10. doi :10.1016/j.ajhg.2012.01.006. PMC 3309181. PMID  22365152 . 
  17. ^ Craner MJ, Newcombe J, Black JA, Hartle C, Cuzner ML, Waxman SG (май 2004 г.). «Молекулярные изменения в нейронах при рассеянном склерозе: измененная аксональная экспрессия натриевых каналов Nav1.2 и Nav1.6 и обменник Na+/Ca2+». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (21): 8168–73. Bibcode : 2004PNAS..101.8168C. ​​doi : 10.1073/pnas.0402765101 . PMC 419575. PMID  15148385 . 

Дальнейшее чтение

  • Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых натриевых каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 397–409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  • Берджесс Д.Л., Корман Д.К., Галт Дж., Пламмер Н.В., Джонс Дж.М., Спир Б., Мейслер М.Х. (август 1995 г.). «Мутация нового гена натриевого канала, Scn8a, у мутантной мыши с «заболеванием концевой пластинки двигателя»". Nature Genetics . 10 (4): 461–5. doi :10.1038/ng0895-461. PMID  7670495. S2CID  28941670.
  • Plummer NW, McBurney MW, Meisler MH (сентябрь 1997 г.). «Альтернативный сплайсинг натриевого канала SCN8A предсказывает укороченный двухдоменный белок в мозге плода и ненейрональных клетках». Журнал биологической химии . 272 ​​(38): 24008–15. doi : 10.1074/jbc.272.38.24008 . PMID  9295353.
  • Plummer NW, Galt J, Jones JM, Burgess DL, Sprunger LK, Kohrman DC, Meisler MH (декабрь 1998 г.). «Организация экзона, кодирующая последовательность, физическое картирование и полиморфные внутригенные маркеры для гена человеческого нейронального натриевого канала SCN8A». Genomics . 54 (2): 287–96. doi :10.1006/geno.1998.5550. PMID  9828131.
  • Anis Y, Nürnberg B, Visochek L, Reiss N, Naor Z, Cohen-Armon M (март 1999). "Активация Go-белков деполяризацией мембраны, отслеживаемая in situ фотоаффинной маркировкой галфао-белков с помощью [alpha32P]GTP-азидоанилида". Журнал биологической химии . 274 (11): 7431–40. doi : 10.1074/jbc.274.11.7431 . PMID  10066808.
  • Caldwell JH, Schaller KL, Lasher RS, Peles E, Levinson SR (май 2000 г.). «Натриевый канал Na(v)1.6 локализуется в узлах Ранвье, дендритах и ​​синапсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (10): 5616–20. Bibcode :2000PNAS...97.5616C. doi : 10.1073/pnas.090034797 . PMC  25877 . PMID  10779552.
  • Wittmack EK, Rush AM, Craner MJ, Goldfarb M, Waxman SG, Dib-Hajj SD (июль 2004 г.). «Фактор роста фибробластов, гомологичный фактор 2B: связь с Nav1.6 и селективная колокализация в узлах Ранвье аксонов задних корешков». The Journal of Neuroscience . 24 (30): 6765–75. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1628-04.2004 . PMC  6729706 . PMID  15282281.
  • Raymond CK, Castle J, Garrett-Engele P, Armour CD, Kan Z, Tsinoremas N, Johnson JM (октябрь 2004 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных генов альфа-субъединицы натриевого канала. Уникальные паттерны сплайсинга наблюдаются в ганглиях задних корешков». Журнал биологической химии . 279 (44): 46234–41. doi : 10.1074/jbc.M406387200 . PMID  15302875.
  • Drews VL, Lieberman AP, Meisler MH (февраль 2005 г.). «Множественные транскрипты натриевого канала SCN8A (Na(V)1.6) с альтернативными 5'- и 3'-нетранслируемыми областями и начальная характеристика промотора SCN8A». Genomics . 85 (2): 245–57. doi :10.1016/j.ygeno.2004.09.002. PMID  15676283.
  • Wittmack EK, Rush AM, Hudmon A, Waxman SG, Dib-Hajj SD (июль 2005 г.). «Потенциал-зависимый натриевый канал Nav1.6 модулируется митоген-активируемой протеинкиназой p38». The Journal of Neuroscience . 25 (28): 6621–30. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0541-05.2005 . PMC  6725417 . PMID  16014723.
  • Schiavon E, Sacco T, Cassulini RR, Gurrola G, Tempia F, Possani LD, Wanke E (июль 2006 г.). «Возрождающийся ток и захват датчика напряжения усиливают активацию токсином бета-скорпиона только в канале Nav1.6. Значимость в нейронах Пуркинье мышей». Журнал биологической химии . 281 (29): 20326–37. doi : 10.1074/jbc.M600565200 . PMID  16702217.
  • Shirahata E, Iwasaki H, Takagi M, Lin C, Bennett V, Okamura Y, Hayasaka K (сентябрь 2006 г.). «Ankyrin-G регулирует инактивацию ворот нейронального натриевого канала, Nav1.6». Журнал нейрофизиологии . 96 (3): 1347–57. doi :10.1152/jn.01264.2005. PMID  16775201.
  • Black JA, Newcombe J, Trapp BD, Waxman SG (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия натриевых каналов в бляшках хронического рассеянного склероза». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 66 (9): 828–37. doi : 10.1097/nen.0b013e3181462841 . PMID  17805013.
  • «Сайт и реестр SCN8A». Университет Аризоны.
  • «Поддержка семьи SCN8A». Фонд «Симпатичный синдром».


В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SCN8A&oldid=1222846941"