Паралитический (ген)
| Паралитический | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | пара | ||||||
| Альтернативные символы | bss, sbl, olfD, DmNa v , DmNa v 1, DmNav | ||||||
| ген NCBI | 32619 | ||||||
| UniProt | P35500 | ||||||
| Другие данные | |||||||
| Локус | Хр. X 16,455,230 - 16,533,368 | ||||||
| |||||||
Paralytic — это ген плодовой мушки Drosophila melanogaster , который кодирует потенциалзависимый натриевый канал в нейронах D. melanogaster . [1] Этот ген необходим для двигательной активности мухи. [1] Существует 9 различных аллелей para , состоящих минимум из 26 экзонов в пределах более 78 кб [2] геномной ДНК. [3] Ген para подвергается альтернативному сплайсингу для получения подтипов белка канала. [3] Мухи с мутантными формами paralytic используются в моделях судорог у мух , поскольку судороги у этих мух можно легко вызвать. [4]
Ген
Ген para расположен на Х-хромосоме в геноме Drosophila. [5] Существует 26 параэкзонов , 13 из которых постоянно экспрессируются в транскрипте, а 15 подвергаются альтернативному сплайсингу. [6] Альтернативный сплайсинг позволяет образовывать 60 уникальных транскриптов и 57 уникальных полипептидов. [6] Независимый сплайсинг 11 экзонов позволяет образовывать уникальные цитоплазматические петли, альтернативный сплайсинг также может влиять на кинетику Na + -каналов, [6] например, на изменяющуюся проводимость ворот. [1] Зрелый транскрипт мРНК включает только одну экзонную область C или D и только одну экзонную область K или L, поскольку они кодируют одни и те же или похожие области. [6] Нейроны, содержащие параэкзон L, показывают увеличение частоты срабатывания, что связано с повышенной восприимчивостью к судорогам. [6] Кинетика каналов зависит от сплайсинга, который не только изменяет структуру белка, но и может допускать различные модификации, такие как дифференциальное связывание кофакторов. [7]
Известные мутантные варианты
В настоящее время известно 117 вариантов аллелей в пределах паралокуса [6] , некоторые из них упомянуты ниже.
| Мутант | Характеристики | Мутация | Фенотип |
|---|---|---|---|
| пара bss1 | усиление функции | ошибочная замена в S3 HD4 | приводит к судорогам |
| пара GEFS+ | устойчивая деполяризация в нейронах ГАМК | K→T knock-in в S2 HD2 | температурная восприимчивость к судорогам |
| пара DS | снижение тока Na + | S→R knock-in в S1 HD2 | температурная восприимчивость к судорогам |
| пара JS | уменьшение транскрипции | вставка транспозона 3' UTR | подавитель приступов |
Белок
Этот белок образует натрий-селективный ионный канал, который опирается на электрохимический градиент. [1] Белок состоит из четырех гомологичных доменов, HD1, HD2, HD3 и HD4. Каждый гомологичный домен имеет шесть альфа-спиральных сегментов, S1-S6. [6] Небольшая альфа-спиральная область между S5 и S6 известна как пора канала. Мутации в этой области могут отвечать за ионную селективность. [6] Цитоплазматическая петля между HD3 и HD4 отвечает за быструю инактивацию и блокировку проводимости. [6] Датчик напряжения 4 в HD III частично образован экзоном L и K. [7] Альтернативный сплайсинг в этом локусе вызывает разницу в заряженном токе в этом канале. [7] Экзон L производит 8% переходного тока, который падает до 2% при включении экзона K. [7]
Функция
Паралитический кодирует белковый канал, который переносит ионы натрия в нейроны и активируется в ответ на изменения напряжения на мембране [1] для распространения потенциала действия . [3] Паралитический белок был обнаружен в грудо-брюшном ганглии, тканях глаза и корковых областях мозга. [1]
Роль в моделях приступов
Мухи с определенными мутациями в гене para используются в качестве моделей для изучения припадков и эпилепсии , поскольку они гораздо более склонны к припадкам, чем обычные мухи. [4] Некоторые из этих мутантных генотипов para вызывают либо сильную чувствительность к припадкам, либо действуют как подавители припадков. [6] У этих мутантных мух припадки могут быть вызваны механическим ударом, электрическим ударом или высокочастотными визуальными стимулами, такими как стробоскопические огни.
Описано несколько мутаций в паралитическом , которые могут вызывать повышенную чувствительность к судорогам. Некоторые из них, такие как bss 1 и bss 2, могут быть вызваны единственной точечной мутацией в паралитическом гене, которая делает канал менее способным инактивировать себя после активации. [4]
Понимание влияния генетики и окружающей среды на судороги у мутантных парамух оказалось отслеживаемой системой для понимания сложности моделей человеческих судорог. [6]
Эволюция
Потенциалзависимые натриевые каналы высококонсервативны в разных линиях. Экзоны, в частности, сохраняются во многих разошедшихся группах видов, что, по-видимому, указывает на физиологическую важность. [7] У видов насекомых есть только один ген натриевого канала, который кодирует эквивалент субъединицы α у млекопитающих. Насекомые, такие как D. melanogaster, используют альтернативный сплайсинг и редактирование РНК для создания различных свойств пропускания натриевых каналов. [8]
Человеческие ортологи
Наиболее тесно связанными с паралитическим геном у людей являются гены SCN1A , SCN8A и SCN2A , все из которых являются генами, кодирующими натриевые каналы. [1] [6] Мутации в человеческих ортологах связаны с эпилептическими расстройствами и когнитивными дефектами. [9] Модели мух можно использовать для изучения ветвей человеческой эпилепсии, используя мутации GEFS+ в гене SCN1A для нокаутов в локусе para у D. melanogaster . [6]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdefg "Dmel\para". ФлайБейс . Проверено 28 марта 2017 г.
- ^ "D. melanogaster chrX:16,455,230-16,533,368 - UCSC Genome Browser v357". genome.ucsc.edu . Получено 22.11.2017 .
- ^ abc Loughney K, Kreber R, Ganetzky B (сентябрь 1989). "Молекулярный анализ локуса para, гена натриевого канала у Drosophila". Cell . 58 (6): 1143– 54. doi :10.1016/0092-8674(89)90512-6. PMID 2550145. S2CID 8375638.
- ^ abc Parker L, Padilla M, Du Y, Dong K, Tanouye MA (февраль 2011 г.). «Дрозофила как модель эпилепсии: bss — мутация с усилением функции в гене паранатриевого канала, приводящая к судорогам». Genetics . 187 (2): 523– 34. doi :10.1534/genetics.110.123299. PMC 3030494 . PMID 21115970.
- ^ "парапаралитический [Drosophila melanogaster (плодовая мушка)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 22.11.2017 .
- ^ abcdefghijklm Kroll JR, Saras A, Tanouye MA (декабрь 2015 г.). «Мутации натриевых каналов дрозофилы: вклад в восприимчивость к судорогам». Experimental Neurology . 274 (Pt A): 80– 7. doi :10.1016/j.expneurol.2015.06.018. PMC 4644469 . PMID 26093037.
- ^ abcde Lin WH, Wright DE, Muraro NI, Baines RA (сентябрь 2009 г.). «Альтернативный сплайсинг в потенциалзависимом натриевом канале DmNav регулирует активацию, инактивацию и постоянный ток». Журнал нейрофизиологии . 102 (3): 1994–2006 . doi :10.1152/jn.00613.2009. PMC 2746785. PMID 19625535 .
- ^ "Паралитик". www.sdbonline.org . Получено 22.11.2017 .
- ^ Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL, Erickson RP, Hammer MF (март 2012 г.). «De novo патогенная мутация SCN8A, выявленная с помощью секвенирования всего генома семейного квартета, пораженного инфантильной эпилептической энцефалопатией и SUDEP». American Journal of Human Genetics . 90 (3): 502– 10. doi :10.1016/j.ajhg.2012.01.006. PMC 3309181. PMID 22365152 .
