RUNX2
Ген, кодирующий белок у человека

RUNX2
Идентификаторы
ПсевдонимыRUNX2 , AML3, CBF-альфа-1, CBFA1, CCD, CCD1, CLCD, OSF-2, OSF2, PEA2aA, PEBP2aA, фактор транскрипции 2, связанный с runt, мРНК Runx2, фактор транскрипции 2 семейства RUNX
Внешние идентификаторыОМИМ : 600211; МГИ : 99829; Гомологен : 68389; Генные карты : RUNX2; OMA :RUNX2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

860

12393

Ансамбль

ENSG00000124813

ENSMUSG00000039153

UniProt

Q13950

Q08775

RefSeq (мРНК)

NM_001015051
NM_001024630
NM_001278478
NM_004348
NM_001369405

RefSeq (белок)

NP_001015051
NP_001019801
NP_001265407
NP_001356334

Местоположение (UCSC)Хр 6: 45.33 – 45.66 МбХр 17: 44.81 – 45.13 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши
Колебания уровней мРНК Runx2. [5]

Фактор транскрипции 2, связанный с Runt (RUNX2), также известный как субъединица альфа-1 фактора связывания ядра (CBF-alpha-1), представляет собой белок , который у людей кодируется геном RUNX2 . RUNX2 является ключевым фактором транскрипции , связанным с дифференцировкой остеобластов .

Также было высказано предположение, что Runx2 играет регуляторную роль в пролиферации клеток при входе и выходе из клеточного цикла в остеобластах, а также в эндотелиальных клетках . Runx2 подавляет пролиферацию преостеобластов, влияя на прогрессию клеточного цикла в фазе G1. [6] В остеобластах уровень Runx2 самый высокий в фазе G1 и самый низкий в фазах S , G2 и M. [5] Комплексные механизмы регуляции клеточного цикла, которые может играть Runx2, до сих пор неизвестны, хотя общепризнанно, что различная активность и уровни Runx2 на протяжении клеточного цикла способствуют входу и выходу из клеточного цикла, а также прогрессии клеточного цикла. Эти функции особенно важны при обсуждении рака костей, в частности развития остеосаркомы , который можно отнести к аберрантному контролю пролиферации клеток.

Функция

Дифференциация остеобластов

Этот белок является членом семейства факторов транскрипции RUNX и имеет домен связывания ДНК Runt . Он необходим для дифференциации остеобластов и морфогенеза скелета . Он действует как каркас для нуклеиновых кислот и регуляторных факторов, участвующих в экспрессии генов скелета. Белок может связывать ДНК как в качестве мономера, так и, с большей аффинностью, в качестве субъединицы гетеродимерного комплекса. Транскриптные варианты гена, кодирующие различные изоформы белка, возникают в результате использования альтернативных промоторов, а также альтернативного сплайсинга .

Клеточная динамика белка Runx2 также важна для правильной дифференциации остеобластов. Белок Runx2 обнаруживается в преостеобластах , а его экспрессия повышается в незрелых остеобластах и ​​понижается в зрелых остеобластах. Это первый фактор транскрипции, необходимый для определения приверженности остеобластов, за которым следуют Sp7 и Wnt-сигнализация . Runx2 отвечает за индукцию дифференциации мультипотентных мезенхимальных клеток в незрелые остеобласты, а также за активацию экспрессии нескольких ключевых нисходящих белков, которые поддерживают дифференциацию остеобластов и гены костного матрикса .

Выключение ДНК-связывающей активности приводит к ингибированию остеобластической дифференциации. Из-за этого Runx2 часто называют главным регулятором кости. [7]

Регуляция клеточного цикла

Помимо того, что Runx2 является главным регулятором дифференциации остеобластов, также было показано, что он играет несколько ролей в регуляции клеточного цикла. Это связано, отчасти, с тем фактом, что Runx2 взаимодействует со многими генами клеточной пролиферации на уровне транскрипции , такими как c-Myb и C/EBP , [5] , а также p53 / [7]. Эти функции имеют решающее значение для пролиферации и поддержания остеобластов. Это часто контролируется посредством колеблющихся уровней Runx2 в течение всего клеточного цикла из-за регулируемой деградации и транскрипционной активности.

Колеблющиеся уровни Runx2 внутри клетки способствуют динамике клеточного цикла. В клеточной линии остеобластов MC3T3-E1 уровни Runx2 максимальны во время G1 и минимальны во время G2, S и митоза. [5] Кроме того, колебания Runx2 способствуют антипролиферативной функции, связанной с G1. [8] Также было высказано предположение, что снижение уровней Runx2 приводит к выходу из клеточного цикла пролиферирующих и дифференцирующихся остеобластов, и что Runx2 играет роль в опосредовании конечных стадий остеобластов через этот механизм. [9] Текущие исследования предполагают, что уровни Runx2 выполняют различные функции.

Кроме того, было показано, что Runx2 взаимодействует с несколькими киназами , которые способствуют облегчению зависимой от клеточного цикла динамики посредством прямого фосфорилирования белков. Кроме того, Runx2 контролирует экспрессию генов циклина D2 , D3 и ингибитора CDK p21(cip1) в кроветворных клетках. Было показано, что на молекулярном уровне Runx ассоциируется с партнером cdc2 циклином B1 во время митоза. [10] Состояние фосфорилирования Runx2 также опосредует его ДНК-связывающую активность. ДНК-связывающая активность Runx2 коррелирует с клеточной пролиферацией, что предполагает, что фосфорилирование Runx2 также может быть связано с опосредованной Runx2 клеточной пролиферацией и контролем клеточного цикла. В поддержку этого было отмечено, что Runx фосфорилируется в Ser451 киназой cdc2, что облегчает прогрессирование клеточного цикла посредством регуляции фаз G2 и M. [10]

Схема уровней Runx2 во время клеточного цикла

Патология

Дисплазия ключично-черепного отдела

Мутации в Runx2 связаны с заболеванием Cleidocranial dysostosis . Одно исследование предполагает, что этот фенотип возникает частично из-за недостаточной дозировки Runx2. Поскольку Runx2 способствует выходу из клеточного цикла, недостаточное количество Runx2 связано с повышенной пролиферацией остеобластов, наблюдаемой у пациентов с Cleidocranial disostosis. [11]

Остеосаркома

Варианты Runx2 были связаны с фенотипом остеосаркомы. [5] Текущие исследования показывают, что это частично связано с ролью Runx2 в смягчении клеточного цикла. [6] Runx2 играет роль супрессора опухолей остеобластов, останавливая прогрессирование клеточного цикла в G 1 . [5] По сравнению с нормальной клеточной линией остеобластов MC3T3-E1, колебания Runx2 в клеточных линиях остеосаркомы ROS и SaOS являются аберрантными по сравнению с колебаниями уровней Runx2 в нормальных остеобластах, что предполагает, что дерегуляция уровней Runx2 может способствовать аномальной пролиферации клеток из-за неспособности избежать клеточного цикла. На молекулярном уровне было предложено, что ингибирование протеасомы MG132 может стабилизировать уровни белка Runx2 в поздних G 1 и S в клетках MC3T3, но не в клетках остеосаркомы, что, следовательно, приводит к раковому фенотипу. [6] [5]

Регулирование и сопутствующие факторы

Поскольку Runx2 играет роль главного фактора транскрипции дифференцировки остеобластов, его регуляция тесно связана с другими процессами внутри клетки.

Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) и белок цинковых пальцев промиелоидного лейкоза (PLZF) действуют выше Runx2. Osterix (Osx) действует ниже Runx2 и служит маркером нормальной дифференцировки остеобластов. Белок цинковых пальцев 521 (ZFP521) и активирующий фактор транскрипции 4 (ATF4) являются кофакторами Runx2. [12] Связывание транскрипционного корегулятора WWTR1 (TAZ) с Runx2 стимулирует транскрипцию.

Кроме того, в пролиферирующих хондроцитах Runx2 ингибируется CyclinD1/CDK4 как часть клеточного цикла. [13]

Взаимодействия

Было показано, что RUNX2 взаимодействует с:

и

  • SMOC1. [23]

miR-133 и CyclinD1/CDK4 напрямую ингибируют Runx2. [24] [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000124813 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039153 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefg Сан-Мартин И.А., Варела Н., Гаете М., Виллегас К., Осорио М., Тапиа Х.К., Антонелли М., Мансилла Э.Э., Перейра Б.П., Натан СС, Лиан Дж.Б., Штейн Дж.Л., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж., Галиндо М. (декабрь) 2009). «Нарушение регуляции клеточного цикла связанного с остеобластами гетеродимерного транскрипционного фактора Runx2-Cbfbeta в клетках остеосаркомы». Журнал клеточной физиологии . 221 (3): 560–71 . doi :10.1002/jcp.21894. ПМК 3066433 . ПМИД  19739101. 
  6. ^ abc Лусеро CM, Вега О.А., Осорио М.М., Тапиа Дж.К., Антонелли М., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж., Галиндо М.А. (апрель 2013 г.). «Связанный с раком фактор транскрипции Runx2 модулирует пролиферацию клеток в клеточных линиях остеосаркомы человека». Журнал клеточной физиологии . 228 (4): 714–23 . doi :10.1002/jcp.24218. ПМЦ 3593672 . ПМИД  22949168. 
  7. ^ ab Wysokinski D, Pawlowska E, Blasiak J (май 2015 г.). «RUNX2: главный регулятор роста костей, который может участвовать в реакции на повреждение ДНК». ДНК и клеточная биология . 34 (5): 305– 15. doi : 10.1089/dna.2014.2688. PMID  25555110.
  8. ^ Галиндо М, Пратап Дж, Янг ДВ, Ховханнисян Х, Им ХДж, Чой ДЖЙ, Лиан ДЖБ, Стайн ДЖЛ, Стайн ДЖС, ван Вийнен АДЖ (май 2005 г.). «Костно-специфическая экспрессия Runx2 колеблется во время клеточного цикла для поддержки антипролиферативной функции, связанной с G1, в остеобластах». Журнал биологической химии . 280 (21): 20274– 85. doi : 10.1074/jbc.M413665200 . PMC 2895256. PMID  15781466 . 
  9. ^ Пратап Дж., Галиндо М., Заиди С.К., Врадии Д., Бхат Б.М., Робинсон Дж.А., Чой Дж.Ю., Комори Т., Стейн Дж.Л., Лиан Дж.Б., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Роль Runx2, регулирующая рост клеток, во время пролиферативного расширения преостеобластов». Исследования рака . 63 (17): 5357–62 . PMID  14500368.
  10. ^ ab Qiao M, Shapiro P, Fosbrink M, Rus H, Kumar R, Passaniti A (март 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла фосфорилирование фактора транскрипции RUNX2 с помощью cdc2 регулирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Журнал биологической химии . 281 (11): 7118– 28. doi : 10.1074/jbc.M508162200 . PMID  16407259.
  11. ^ Lou Y, Javed A, Hussain S, Colby J, Frederick D, Pratap J, Xie R, Gaur T, van Wijnen AJ, Jones SN, Stein GS, Lian JB, Stein JL (февраль 2009 г.). "Порог Runx2 для фенотипа ключично-черепной дисплазии". Human Molecular Genetics . 18 (3): 556– 68. doi :10.1093/hmg/ddn383. PMC 2638795 . PMID  19028669. 
  12. ^ Джинкинс-младший (1987). «Полностолбчатая поясничная миелография большого объема». Нейрорадиология . 29 (4): 371–373 . doi : 10.1007/bf00348917. PMID  3627420. S2CID  20760228.
  13. ^ ab Berti M, Buso G, Colautti P, Moschini G, Stlevano BM, Tregnaghi C (август 1977). «Определение селена в сыворотке крови с помощью протон-индуцированного рентгеновского излучения». Аналитическая химия . 49 (9): 1313– 5. doi :10.1021/ac50017a008. PMID  883617.
  14. ^ Baniwal SK, Khalid O, Sir D, Buchanan G, Coetzee GA, Frenkel B (август 2009 г.). «Репрессия Runx2 рецептором андрогена (AR) в остеобластах и ​​клетках рака простаты: AR связывает Runx2 и отменяет его присоединение к ДНК». Молекулярная эндокринология . 23 (8): 1203– 14. doi :10.1210/me.2008-0470. PMC 2718746. PMID  19389811 . 
  15. ^ Халид О, Банивал С.К., Перселл DJ, Леклерк Н, Габет Ю, Столлкап М.Р., Кутзи Г.А., Френкель Б. (декабрь 2008 г.). «Модуляция активности Runx2 с помощью альфа-рецептора эстрогена: последствия остеопороза и рака молочной железы». Эндокринология . 149 (12): 5984–95 . doi :10.1210/en.2008-0680. ПМК 2613062 . ПМИД  18755791. 
  16. ^ ab Hess J, Porte D, Munz C, Angel P (июнь 2001 г.). «AP-1 и Cbfa/runt физически взаимодействуют и регулируют экспрессию MMP13, зависящую от паратиреоидного гормона, в остеобластах через новый составной элемент 2/AP-1, специфичный для остеобластов». Журнал биологической химии . 276 (23): 20029–38 . doi : 10.1074/jbc.M010601200 . PMID  11274169.
  17. ^ ab D'Alonzo RC, Selvamurugan N, Karsenty G, Partridge NC (январь 2002 г.). "Физическое взаимодействие факторов активаторного белка-1 c-Fos и c-Jun с Cbfa1 для активации промотора коллагеназы-3". Журнал биологической химии . 277 (1): 816– 22. doi : 10.1074/jbc.M107082200 . PMID  11641401.
  18. ^ Schroeder TM, Kahler RA, Li X, Westendorf JJ (октябрь 2004 г.). «Гистондеацетилаза 3 взаимодействует с runx2, подавляя промотор остеокальцина и регулируя дифференцировку остеобластов». Журнал биологической химии . 279 (40): 41998– 2007. doi : 10.1074/jbc.M403702200 . PMID  15292260.
  19. ^ Pelletier N, Champagne N, Stifani S, Yang XJ (апрель 2002 г.). «Ацетилтрансферазы гистонов MOZ и MORF взаимодействуют с фактором транскрипции Runt-домена Runx2». Oncogene . 21 (17): 2729– 40. doi :10.1038/sj.onc.1205367. PMID  11965546.
  20. ^ ab Zhang YW, Yasui N, Ito K, Huang G, Fujii M, Hanai J, Nogami H, Ochi T, Miyazono K, Ito Y (сентябрь 2000 г.). "Мутация RUNX2/PEBP2alpha A/CBFA1, демонстрирующая нарушение трансактивации и взаимодействие Smad при ключично-черепной дисплазии". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (19): 10549– 54. Bibcode : 2000PNAS...9710549Z. doi : 10.1073/pnas.180309597 . PMC 27062. PMID  10962029 . 
  21. ^ Аб Ханаи Дж., Чен Л.Ф., Канно Т., Отани-Фуджита Н., Ким В.И., Го В.Х., Имамура Т., Исидо Ю., Фукучи М., Ши М.Дж., Ставнезер Дж., Кавабата М., Миязоно К., Ито Ю. (октябрь 1999 г.). «Взаимодействие и функциональное сотрудничество PEBP2 / CBF с Smads. Синергическая индукция промотора Кальфа зародышевой линии иммуноглобулина». Журнал биологической химии . 274 (44): 31577– 82. doi : 10.1074/jbc.274.44.31577 . ПМИД  10531362.
  22. ^ Li X, Huang M, Zheng H, Wang Y, Ren F, Shang Y, Zhai Y, Irwin DM, Shi Y, Chen D, Chang Z (июнь 2008 г.). «CHIP способствует деградации Runx2 и отрицательно регулирует дифференциацию остеобластов». Журнал клеточной биологии . 181 (6): 959– 72. doi :10.1083/jcb.200711044. PMC 2426947. PMID  18541707 . 
  23. ^ Такахата Ю, Хагино Х, Кимура А, Урушизаки М, Кобаяши С, Вакамори К, Фудзивара С, Накамура Э, Ю К, Киёнари Х, Бандо К, Мураками Т, Комори Т, Хата К, Нисимура Р (октябрь 2021 г.). «Smoc1 и Smoc2 регулируют костеобразование как последующие молекулы Runx2». Коммуникационная биология . 4 (1199): 1199. doi : 10.1038/s42003-021-02717-7. ПМЦ 8526618 . ПМИД  34667264. 
  24. ^ Li Z, Hassan MQ, Volinia S, van Wijnen AJ, Stein JL, Croce CM, Lian JB, Stein GS (сентябрь 2008 г.). «Сигнатура микроРНК для программы определения линии остеобластов, индуцированной BMP2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13906– 11. Bibcode : 2008PNAS..10513906L. doi : 10.1073/pnas.0804438105 . PMC 2544552. PMID  18784367 . 

Дальнейшее чтение

  • Отто Ф., Канегане Х., Мундлос С. (март 2002 г.). «Мутации в гене RUNX2 у пациентов с ключично-черепной дисплазией». Human Mutation . 19 (3): 209– 16. doi : 10.1002/humu.10043 . PMID  11857736. S2CID  2578591.
  • Komori T (март 2002 г.). «[Cbfa1/Runx2, важный фактор транскрипции для регуляции дифференцировки остеобластов]». Nihon Rinsho. Японский журнал клинической медицины . 60 (Suppl 3): 91– 7. PMID  11979975.
  • Сток М., Отто Ф. (июнь 2005 г.). «Контроль экспрессии изоформы RUNX2: роль промоутеров и энхансеров». Журнал клеточной биохимии . 95 (3): 506–17 . doi :10.1002/jcb.20471. PMID  15838892. S2CID  29657025.
  • Blyth K, Cameron ER, Neil JC (май 2005 г.). «Гены RUNX: приобретение или потеря функции при раке». Nature Reviews. Cancer . 5 (5): 376–87 . doi :10.1038/nrc1607. PMID  15864279. S2CID  335980.
  • Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (сентябрь 2005 г.). «Runx2: главный организатор транскрипции генов в развивающихся и созревающих остеобластах». Birth Defects Research. Часть C, Embryo Today . 75 (3): 213–25 . doi : 10.1002/bdrc.20043 . PMID  16187316.
  • Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, Coetzee GA, Ohlsson C, Khalid O, Gabet Y (август 2010 г.). «Регуляция метаболизма костной ткани у взрослых половыми стероидами». Журнал клеточной физиологии . 224 (2): 305– 10. doi :10.1002/jcp.22159. PMC 5770230.  PMID 20432458  .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RUNX2&oldid=1218475090"