Скорость-лимитирующий этап (биохимия)

В биохимии , лимитирующий скорость шаг — это шаг реакции , который контролирует скорость ряда биохимических реакций. ^{[1] [2]} Однако это утверждение является неверным пониманием того, как работает последовательность шагов реакции , катализируемых ферментом . Было обнаружено, что вместо одного шага, контролирующего скорость, скорость контролируют несколько шагов. Более того, каждый контролирующий шаг контролирует скорость в разной степени.

Блэкман (1905) ^[3] заявил как аксиому: «когда процесс обусловлен в отношении его скорости рядом отдельных факторов, скорость процесса ограничена темпом самого медленного фактора». Это подразумевает, что должно быть возможно, изучая поведение сложной системы, такой как метаболический путь , охарактеризовать один фактор или реакцию (а именно самый медленный), который играет роль главного или лимитирующего шага. Другими словами, изучение контроля потока можно упростить до изучения одного фермента, поскольку, по определению, может быть только один «лимитирующий скорость» шаг. С момента своего возникновения «лимитирующий скорость» шаг сыграл значительную роль в предположении, как контролируются метаболические пути. К сожалению, понятие «лимитирующего скорость» шага ошибочно, по крайней мере, в условиях стационарного состояния. Современные учебники по биохимии начали преуменьшать значение этой концепции. Например, седьмое издание Lehninger Principles of Biochemistry ^[4] прямо заявляет: «Теперь стало ясно, что в большинстве путей контроль потока распределен между несколькими ферментами, и степень, в которой каждый из них вносит вклад в контроль, варьируется в зависимости от метаболических обстоятельств». Однако эта концепция до сих пор неправильно используется в исследовательских статьях. ^{[5] [6]}

С 1920-х по 1950-е годы ряд авторов обсуждали концепцию лимитирующих стадий, также известных как основные реакции. Несколько авторов заявили, что концепция «лимитирующей» стадии неверна. Бертон (1936) ^[7] был одним из первых, кто указал на то, что: «В устойчивом состоянии цепей реакций принцип основной реакции не применим». Хирон (1952) ^[8] провел более общий математический анализ и разработал строгие правила для прогнозирования мастерства в линейной последовательности реакций, катализируемых ферментами. Уэбб (1963) ^[9] был весьма критически настроен по отношению к концепции лимитирующей стадии и ее слепому применению к решению проблем регуляции метаболизма. Уэйли (1964) ^[10] провел простой, но проливающий свет анализ простых линейных цепей. Он показал, что при условии, что промежуточные концентрации низки по сравнению со значениями ферментов, справедливо следующее выражение:${\displaystyle K_{\mathrm {m} }}$

${\displaystyle {\frac {1}{F}}={\frac {1}{Q}}\left({\frac {R}{e_{1}}}+\ldots {\frac {X}{e_{i}}}+\ldots +{\frac {Z}{e_{n}}}\right)}$

где равно потоку пути, а и являются функциями констант скорости и концентраций промежуточных метаболитов. Члены пропорциональны предельным значениям скорости ферментов. Первое, что следует отметить из приведенного выше уравнения, это то, что поток пути является функцией всех ферментов; нет необходимости в наличии «лимитирующего скорость» шага. Если, однако, все члены от до , малы относительно , ​​то первый фермент внесет наибольший вклад в определение потока и, следовательно, может быть назван «лимитирующим скорость» шагом.${\displaystyle F}$${\displaystyle Q,R,\ldots ,X,\ldots }$${\displaystyle Z}$${\displaystyle e_{i}}$${\displaystyle V}$${\displaystyle X/e_{i}}$${\displaystyle S/e_{2}}$${\displaystyle Z/e_{n}}$${\displaystyle R/e_{1}}$

Современная точка зрения заключается в том, что ограничение скорости должно быть количественным и что оно распределено по пути в различной степени. Эта идея была впервые рассмотрена Хиггинсом ^[11] в конце 1950-х годов в рамках его докторской диссертации ^[12] , где он ввел количественную меру, которую он назвал «коэффициентом отражения». Она описывала относительное изменение одной переменной по отношению к другой для малых возмущений. В своей докторской диссертации Хиггинс описывает многие свойства коэффициентов отражения, а в более поздних работах три группы, Саважо, ^{[13] [14]} Генрих и Рапопорт ^{[15] [16]} и Джим Бернс в своей диссертации (1971) и последующих публикациях ^{[17] [18]} независимо и одновременно развили эту работу в то, что сейчас называется анализом метаболического контроля или, в конкретной форме, разработанной Саважо, теорией биохимических систем . Эти разработки значительно расширили первоначальные идеи Хиггинса, и в настоящее время этот формализм является основным теоретическим подходом к описанию детерминированных, непрерывных моделей биохимических сетей.

Различия в терминологии между различными статьями по анализу метаболического контроля ^{[15] [17]} были позднее согласованы на основе общего соглашения. ^[19]

• Разветвленные пути
• Анализ метаболического контроля
• Теория биохимических систем
• Преданный шаг