Протолихестериновая кислота
Химическое соединение

Протолихестериновая кислота
Имена
Название ИЮПАК
(2 S ,3 R )-4-метилиден-5-оксо-2-тридецилоксолан-3-карбоновая кислота
Другие имена
Протолихестериновая кислота
Идентификаторы
  • 493-46-9 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
CID PubChem
  • 221373
  • DTXSID40932417
  • ИнЧИ=1S/C19H32O4/c1-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-16-17(18(20) 21)15(2)19(22)23-16/h16-17H,2-14H2,1H3,(H,20,21)/t16-,17+/м0/с1
    Ключ: WZYZDHVPSZCEEP-DLBZAZTESA-N
  • О=С1ОС(ССРСРСР)С(С(=О)О)С1=С
Характеристики
С19Н32О4​​​​​
Молярная масса324,461  г·моль −1
Температура плавления107,5 °C (225,5 °F; 380,6 К)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Протолихестериновая кислота — это природное γ-лактоновое соединение, встречающееся в различных видах лишайников . Его структура состоит из комбинации лактонного кольца с карбоксильной кислотной группой и длинной алифатической боковой цепью. Впервые выделенная в начале 20-го века, протолихестериновая кислота привлекла научный интерес из-за ее разнообразной биологической активности , включая антимикробные , противогрибковые и противовоспалительные свойства. Она также известна своим потенциалом в качестве терапевтического средства, в частности как селективный ингибитор фермента 5-липоксигеназы , который участвует в воспалительных заболеваниях . Протолихестериновая кислота обычно извлекается из лишайников, таких как Cetraria islandica, с использованием передовых хроматографических методов и изучалась на предмет ее роли как в химии натуральных продуктов, так и в фармакологии .

История

Изучение лишайниковых кислот, связанных с протолихестериновой кислотой, началось в 1845 году, когда Шнедерман и Вильгельм Кноп выделили лихестериновую кислоту из Cetraria islandica var. vulgaris . Они определили, что она имеет температуру плавления около 120 °C (248 °F) и установили ее состав как C 19 H 32 O 4 . Дальнейшие исследования Х. Синнхольда в 1898 году проводились с чистой лихестериновой кислотой (температура плавления 124,5–125 °C). В 1900 году Освальд Гессе выделил три разновидности (α-, β- и γ-) лихестериновой кислоты из Cetraria islandica с удельным вращением +27,9°, +27,9° и +16° соответственно. [1]

Протолихестериновая кислота была впервые выделена в начале 20-го века Фридрихом Вильгельмом Цопфом из лишайника Cetraria cucullata (теперь известного как Cladocetraria cucullata ). Первоначально Цопф обнаружил ее вместе с усниновой кислотой и заметил, что, хотя она и проявляла сходство с лихестериновой кислотой по некоторым свойствам, она значительно отличалась по температуре плавления и другим характеристикам. Соединение было названо «протолихестериновой кислотой», чтобы отразить его тесную связь с лихестериновой кислотой, и открытие было опубликовано в Liebigs Annalen в 1902 году. После получения его в кристаллической форме путем экстракции эфиром и перекристаллизации из теплого бензола, Цопф определил, что протолихестериновая кислота образует тонкие, ромбические, перламутровые пластины, которые плавятся при 103–104 °C (217–219 °F), что ниже температуры плавления лихестериновой кислоты 124–125 °C (255–257 °F). Он также установил, что кислота легко растворяется в холодном эфире и абсолютном спирте и, в отличие от лихестериновой кислоты, может восстанавливать раствор перманганата калия на холоде. [2] Дальнейшие исследования Бёме в 1903 году показали, что соединение имеет удельное вращение +29,3° и может разлагаться при пониженном давлении ( 40 мм) с образованием C18H32O3 . [ 1 ] Более поздние исследования Асано и Асахины установили, что природная протолихестериновая кислота на самом деле имеет отрицательное удельное вращение ([α] D = −12,71°), что указывает на то, что она является энантиомером (−)-(2S , 3R ) , в то время как материал, изученный Цопфом и Бёме, был формой (+)-(2R , 3S ) . [1]

Методы выделения и анализа

Cetraria islandica (слева) и Flavocetraria cucullata — два лишайника, из которых впервые была выделена и охарактеризована протолихестериновая кислота.

Протолихестериновая кислота в первую очередь выделяется из Cetraria islandica с помощью современных хроматографических методов. Стандартный метод использует двухэтапный процесс, начинающийся с экстракции петролейным эфиром в экстракторе Сокслета с последующей кристаллизацией . Первоначальная очистка использует гель-хроматографию с Sephadex LH20 (гель -смолой ) в системе дихлорметан - ацетон для отделения протолихестериновой кислоты от других параконовых кислот. Окончательная очистка использует центробежную распределительную хроматографию с использованием системы растворителей н - гептана , этилацетата и ацетонитрила , достигая более 99% чистоты с выходами, превышающими 65%. Хотя соединение проявляет нестабильность в ацетонитриле , превращаясь в лихестериновую кислоту, оно остается стабильным при хранении в этаноле . [3]

Количественный анализ обычно выполняется с использованием обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектированием. Проверенная методика с использованием колонки LiChrosorb RP-8 достигает разделения в течение 3,7 минут и демонстрирует превосходную линейность (0,125–2,5 мкг/мл) с пределом обнаружения 1 нанограмм. Надежность метода подтверждается его высокой точностью (0,78% относительного стандартного отклонения ) и хорошей скоростью восстановления (90%), что делает его пригодным для точного определения содержания протолихестериновой кислоты в биологических образцах. [4]

Характеристики

Протолихестериновая кислота является членом класса химических веществ, известных как лактонные жирные кислоты, группы, которая включает лихестериновую кислоту, аллопротолихестериновую кислоту, нефромопсиновую кислоту и нефростериновую кислоту. [5] В очищенной форме протолихестериновая кислота представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое образует блестящие пластины при перекристаллизации из бензола или уксусной кислоты при температурах ниже 50 °C (122 °F). Она имеет температуру плавления 107,5 °C (225,5 °F). Соединение существует в обеих энантиомерных формах, причем (+)-энантиомер показывает оптическое вращение [α]D +12° в хлороформе, а (-)-энантиомер показывает [α]D -12° в хлороформе. [6]

В ультрафиолетово-видимой спектроскопии он показывает максимальное поглощение при 218 нм в метаноле. Его инфракрасный спектр (KBr) показывает характерные пики, включая те, которые соответствуют карбоновой кислоте (3450 см −1 ), алкену (3050 см −1 ) и карбонилу (1720 см −1 ) функциональности. [6]

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса подтверждает его структуру с характерными сигналами в спектре ЯМР 1 H, включая терминальную метильную группу при δ 0,68 м.д. и протоны алкена при δ 6,03 и 6,39 м.д. Спектр ЯМР 13 C показывает ключевые резонансы для углерода карбоновой кислоты (174,4 м.д.), алкена (132,6 и 125,9 м.д.) и карбонила лактона (168,2 м.д.). [6]

Биологическая активность

Протолихестериновая кислота проявляет разнообразную биологическую активность , включая антимикробные, ингибирующие ферменты и противораковые свойства. Исследования с соединением, выделенным из Usnea albopunctata, продемонстрировали широкий спектр антимикробной активности. Оно проявляет сильное антибактериальное действие против Klebsiella pneumoniae ( минимальная ингибирующая концентрация 0,25 мкг/мл) и Vibrio cholerae (0,5 мкг/мл), превосходя эффективность ципрофлоксацина . Соединение также активно против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и проявляет заметную противогрибковую активность против Trichophyton rubrum , превосходя амфотерицин B по эффективности. [7]

Как ингибитор , протолихестериновая кислота селективно воздействует на 5-липоксигеназу , при этом оказывая минимальное воздействие на циклооксигеназу . Это селективное ингибирование предполагает потенциальное применение при лечении воспалительных состояний, особенно тех, которые связаны с лейкотриеновыми бронхоконстрикторами . Исследования структуры-активности показывают, что, хотя стереоспецифическая боковая цепь и экзоциклическая двойная связь не являются существенными для активности, группа карбоновой кислоты играет решающую роль. [8] Соединение также ингибирует активность ДНК-полимеразы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека -1 (ОТ ВИЧ-1). [9]

Исследования показали, что протолихестериновая кислота влияет на метаболизм раковых клеток , нарушая митохондриальную функцию посредством ингибирования окислительного фосфорилирования и усиления гликолиза . Соединение подвергается клеточной обработке через меркаптуровый путь, образуя конъюгаты с глутатионом . Хотя этот процесс изначально истощает глутатион, он парадоксальным образом стимулирует повышенный синтез глутатиона. Антипролиферативные эффекты соединения особенно выражены в раковых клетках с нарушенной митохондриальной функцией, что предполагает связь между митохондриальной приспособленностью и терапевтической эффективностью. [10]

Биосинтез

Ранние исследования биосинтеза Cetraria islandica показали, что протолихестериновая кислота вырабатывается в очень малых количествах (приблизительно 0,1%) во всем лишайнике. Соединение образуется путем конденсации производного жирной кислоты с фрагментом C3 или C4, полученным из пирувата или родственных предшественников в гликолитическом пути. Шестнадцать его атомов углерода происходят из связи голова-хвост ацетатных единиц. Соединение не вырабатывается изолированными микобионтами в погруженной культуре , что предполагает, что симбиотические отношения между грибами и водорослями могут быть важны для его биосинтеза. Производство, по-видимому, зависит от условий аэрации. [11]

Дальнейшие исследования с использованием радиоактивно меченых предшественников выявили сезонные колебания в биосинтезе протолихестериновой кислоты в C. islandica . Когда [1- 14 C]ацетат и [1,4- 14 C2] янтарная кислота вводились всему лишайнику в растворе глюкозы в летние месяцы, оба предшественника включались в протолихестериновую кислоту, подтверждая гипотезу о том, что алифатические лишайниковые кислоты имеют общих предшественников, связанных с циклами лимонной кислоты и жирных кислот . Однако в зимние месяцы лишайник не демонстрировал включения этих предшественников, что указывает на то, что биосинтез становится неактивным в этот сезон. Крайне низкие уровни включения (приблизительно 0,004%) предполагают, что биосинтез протолихестериновой кислоты представляет собой очень незначительный метаболический путь в C. islandica . Эти результаты помогли объяснить предыдущие противоречивые результаты относительно включения сукцината, которое варьировалось в зависимости от сезона, когда проводились эксперименты. [12]

Химический синтез

Различные синтетические подходы постепенно улучшили эффективность и стереоселективность синтеза протолихестериновой кислоты, одновременно разрабатывая новые методологии для создания подобных лактонсодержащих натуральных продуктов. Первый полный синтез dl - протолихестериновой кислоты был описан в 1958 году Юджином ван Тамеленом и Ширли Бах. Их синтез включал четырехэтапный путь: преобразование метил-2-гексадеценоата в метил-3-тридецилглицидат, раскрытие кольца с помощью аниона диметилмалоната , образование соли лактонной дикислоты и α-метиленирование с использованием формальдегида и диэтиламина . Синтетический материал соответствовал природной протолихестериновой кислоте с помощью инфракрасной спектроскопии и химических превращений. [13]

В 1993 году Мурта, де Азеведо и Грин осуществили первый синтез (-)-протолихестериновой кислоты, установив ее абсолютную стереохимию как (2S,3R). Их подход использовал селективное по поверхности 2+2 циклоприсоединение дихлоркетена с энантиочистым O - алкиленоловым эфиром в качестве ключевого шага, завершив синтез за 11 шагов с общим выходом 17%. [5]

Мандал, Маити и Рой сообщили о стереоселективном синтезе в 1998 году с использованием радикальной циклизации эпоксидов . Их метод использовал хлорид бис(циклопентадиенил) титана (III) для осуществления радикальной циклизации, образуя ключевые тетрагидрофурановые промежуточные продукты. Четырехэтапная последовательность включала эпоксидную циклизацию, защиту , образование лактона и окисление Джонса , достигая 80% выхода на последнем этапе. [14]

Синтез (+)-протолихестериновой кислоты был позже разработан с помощью 10-шагового процесса с общим выходом 16,4%, используя диастереоселективную ортоэфирную перегруппировку Джонсона-Кляйзена в качестве ключевого шага. Синтез завершился α-метиленированием с использованием метоксимагнийметилкарбоната и формальдегида . [15]

В 2014 году Целлер, Ринер и Ницевич представили более экологичный подход с использованием реакции циклоприсоединения с полярным радикальным кроссовером . Их метод использовал фотоокислительную систему с 450 нм светодиодами для достижения диастереоселективного синтеза в мягких условиях. [16]

В 2016 году Фернандес и Налласивам сообщили о синтезе без защитных групп с использованием катализируемой палладием связи Сузуки-Мияуры для установки фенильной группы в качестве замаскированной карбоновой кислоты, за которой последовало катализируемое рутением эпоксидирование Шарплесса . Синтез начался с хирального восстановления с использованием ( R ) -альпийского борана и завершился α-метиленированием, достигнув выхода 60% на последнем этапе и общего выхода 9,5%. [17]

Ссылки

  1. ^ abc Асано, М.; Асахина, Ю. (1927). «Ueber die Konstitution der Protolichesterinsäure. I: III. Mitteilung der Untersuchungen ueber Flechtenstoffe». Якугаку Дзасси (на японском языке). 1927 (539): 1–17 . дои : 10.1248/yakushi1881.1927.539_1 .
  2. ^ Цопф, Вильгельм (1902). «Zur Kenntniss der Flechtenstoffe» [Вклад в знание лишайниковых веществ]. Юстус Либигс Annalen der Chemie (на немецком языке). 324 (1): 46–85 .
  3. ^ Гонсалес, Эдуардо Вилликанья; Швайгер, Стефан; Штуппнер, Герман (2023). «Двухэтапная изоляция двух основных параконовых кислот Cetraria islandica». Журнал науки о разделении . 46 (6): 1– 13. doi : 10.1002/jssc.202200805 . PMID  36630529.
  4. ^ Гудйонсдоттир, GA; Ингольфсдоттир, K. (1997). «Количественное определение протолихестериновых и фумарпротоцетраровых кислот в Cetraria islandica методом высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал хроматографии A. 757 ( 1– 2 ): 303– 306. doi :10.1016/S0021-9673(96)00670-X.
  5. ^ ab Murta, Maria M.; de Azevedo, Mariangela BM; Greene, Andrew E. (1993). «Синтез и абсолютная стереохимия (-)-протолихестериновой кислоты, противоопухолевого антибиотика-лактона из Cetraria islandica ». Журнал органической химии . 58 (26): 7537– 7541. doi :10.1021/jo00078a037.
  6. ^ abc Huneck, Siegfried (1996). Идентификация лишайниковых веществ . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. С. 48, 113, 152. ISBN 978-3-642-85245-9. OCLC  851387266.
  7. ^ Сасидхаран, Нишант Кумар; Шрикала, Шрираг Равикумар; Лакшманан, Раджеш; Джейкоб, Джуби; Сарасвати Амма, Дилип Кумар Бхаскаран Наир; Намбисан, Бала (2014). «Протоличестериновая кислота: известное противомикробное соединение широкого спектра действия из лишайника Usnea albopunctata». Международный журнал антибиотиков . 2014 : 1–6 . doi : 10.1155/2014/302182 .
  8. ^ Ингольфсдоттир, К.; Бреу, В.; Хунек, С.; Гудйонсдоттир, ГА; Мюллер-Якич, Б.; Вагнер, Х. (1994). "In vitro ингибирование 5-липоксигеназы протолихестериновой кислотой из Cetraria islandica ". Фитомедицина . 1 (3): 187– 191. doi :10.1016/S0944-7113(11)80063-2. PMID  23195937.
  9. ^ Pengsuparp, Thitima; Cai, Lining; Constant, Howard; Fong, Harry HS; Lin, Long-Ze; Kinghorn, A. Douglas; Pezzuto, John M.; Cordell, Geoffrey A.; Ingolfsdöttir, Kristín; Wagner, Hildebert; Hughes, Stephen H. (1995). «Механистическая оценка новых соединений растительного происхождения, которые ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1». Journal of Natural Products . 58 (7): 1024– 1031. doi :10.1021/np50121a006. PMID  7561895.
  10. ^ Йоханссон, Фрейр; Черек, Паулина; Сюй, Маонян; Рольфссон, Оттар; Огмундсдоттир, Хельга М. (2022). «Антипролиферативное лишайниковое соединение протолихестериновая кислота ингибирует окислительное фосфорилирование и обрабатывается через меркаптуровый путь в раковых клетках». Planta Medica . 88 (11): 891– 898. doi : 10.1055 /a-1579-6454 . PMC 9439851. PMID  34521132. 
  11. ^ Блумер, Дж. Л.; Эдер, В. Р.; Хоффман, В. Ф. (1968). «Биосинтез (+)-протолихестериновой кислоты». Chemical Communications (Лондон) (7): 354– 355. doi :10.1039/c19680000354.
  12. ^ Блумер, Дж. Л.; Эдер, В. Р.; Хоффман, В. Ф. (1970). «Биосинтез (+)-протолихестериновой кислоты в Cetraria islandica ». Журнал химического общества C: Organic . 13 (13): 1848– 1850. doi :10.1039/j39700001848. PMID  5465382.
  13. ^ Ван Тамелен, Юджин Э.; Бах, Ширли Розенберг (1958). «Синтез dl-протолихестериновой кислоты 1». Журнал Американского химического общества . 80 (12): 3079– 3086. Bibcode : 1958JAChS..80.3079V. doi : 10.1021/ja01545a045.
  14. ^ Мандал, Пиджус Кумар; Маити, Гурхари; Рой, Субхас Чандра (1998). «Стереоселективный синтез полизамещенных тетрагидрофуранов радикальной циклизацией эпоксидов с использованием источника радикалов переходных металлов. Применение к общему синтезу (±)-метиленолактоцина и (±)-протолихестериновой кислоты». Журнал органической химии . 63 (9): 2829– 2834. doi :10.1021/jo971526d.
  15. ^ Фернандес, Родни А.; Халле, Махеш Б.; Чоудхури, Асим К.; Ингл, Арун Б. (2012). «Диастереоселективный синтез (+)-нефростериновой кислоты и (+)-протолихестериновой кислоты». Тетраэдр: Асимметрия . 23 (1): 60– 66. doi :10.1016/j.tetasy.2011.12.012.
  16. ^ Целлер, Мэри А.; Ринер, Мишель; Ницевич, Дэвид А. (2014). «Синтез бутиролактона с помощью реакций циклоприсоединения с полярным радикальным кроссовером: D-диастереоселективные синтезы метиленолактоцина и протолихестериновой кислоты». Organic Letters . 16 (18): 4810– 4813. doi : 10.1021/ol5022993 . PMID  25190259.
  17. ^ Nallasivam, Jothi L.; Fernandes, Rodney A. (2017). "Синтез (+)-нефростерановой, (+)-протолихестериновой, (+)-нефростериновой, (+)-фазеолиновой, (+)-роцелляровой кислот и (+)-метиленолактоцина без защитных групп". Органическая и биомолекулярная химия . 15 (3): 708– 716. doi :10.1039/C6OB02398C. PMID  27995236.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protolichesterinic_acid&oldid=1272495125"