Протеинкиназа С дзета-типа
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

ПРКЧЗ
Идентификаторы
ПсевдонимыPRKCZ , PKC-ZETA, PKC2, протеинкиназа C zeta
Внешние идентификаторыОМИМ : 176982; МГИ : 97602; гомологен : 55681; GeneCards : PRKCZ; OMA :PRKCZ - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5590

18762

Ансамбль

ENSG00000067606

ENSMUSG00000029053

UniProt

Q05513

Q02956

РефСек (мРНК)

НМ_001039079
НМ_008860
НМ_001355178

RefSeq (белок)

НП_001034168
НП_032886
НП_001342107

Местоположение (UCSC)Хр 1: 2.05 – 2.19 МбХр 4: 155.34 – 155.45 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Протеинкиназа C, дзета ( PKCζ ), также известная как PRKCZ , — это белок у людей, который кодируется геном PRKCZ . Ген PRKCZ кодирует по крайней мере два альтернативных транскрипта: полноразмерный PKCζ и укороченную на N-конце форму PKMζ . Считается, что PKMζ отвечает за поддержание долговременных воспоминаний в мозге. [5] Важность PKCζ в создании и поддержании долговременной потенциации была впервые описана Тоддом Сэктором и его коллегами в Медицинском центре SUNY Downstate в 1993 году. [6]

Структура

PKC-zeta имеет N-концевой регуляторный домен , за которым следует шарнирная область и C-концевой каталитический домен. Вторичные мессенджеры стимулируют PKC, связываясь с регуляторным доменом, перемещая фермент из цитозоля в мембрану и вызывая конформационное изменение, которое устраняет самоингибирование активности каталитической протеинкиназы PKC . PKM-zeta, специфичная для мозга изоформа PKC-zeta, полученная из альтернативного транскрипта, не имеет регуляторной области полноразмерного PKC-zeta и поэтому является конститутивно активной. [7]

PKMζ является независимым каталитическим доменом PKCζ и, не имея аутоингибиторного регуляторного домена полноразмерного PKCζ, является конститутивно и постоянно активным, без необходимости во втором мессенджере. Первоначально считалось, что это продукт расщепления полноразмерного PKCζ, атипичной изоформы протеинкиназы C (PKC). Как и другие изоформы PKC, PKCζ является серин/треониновой киназой , которая добавляет фосфатные группы к целевым белкам . Она нетипична тем, что в отличие от других изоформ PKC, PKCζ не требует кальция или диацилглицерина (DAG) для активации, а скорее полагается на другой второй мессенджер, предположительно генерируемый через путь фосфоинозитид 3-киназы (PI3-киназы). В настоящее время известно, что PKMζ не является результатом расщепления полноразмерного PKCζ, а, скорее, в мозге млекопитающих транслируется с его собственной мозгоспецифической мРНК , которая транскрибируется внутренним промотором в гене PKCζ. [7] Промотор для полноразмерного PKCζ в значительной степени неактивен в переднем мозге , и поэтому PKMζ является доминирующей формой ζ в переднем мозге и единственной PKM, которая транслируется с его собственной мРНК.

Функция

PKCζ

Атипичные изоформы PKC (aPKC) [zeta (этот фермент) и lambda/iota ] играют важную роль в инсулин -стимулированном транспорте глюкозы . Человеческие адипоциты содержат PKC-zeta, а не PKC-lambda/iota, в качестве своего основного aPKC. Ингибирование фермента PKCζ ингибирует инсулин-стимулированный транспорт глюкозы, тогда как активация PKCζ увеличивает транспорт глюкозы. [8]

ПКМζ

Считается, что PKMζ отвечает за поддержание поздней фазы долговременной потенциации (LTP). [9] [10] [11] LTP является одним из основных клеточных механизмов, которые, как широко считается, лежат в основе обучения и памяти . [12] Эта теория возникла из наблюдения, что PKMζ, перфузируемый в нейроны, вызывает синаптическую потенциацию, а селективные ингибиторы PKMζ, такие как зета-ингибиторный пептид (ZIP), при применении ванны через час после тетанизации, ингибируют позднюю фазу или поддержание LTP. Таким образом, PKMζ считался необходимым и достаточным для поддержания LTP. Последующие исследования показали, что ингибирование PKMζ отменяет поддержание LTP при применении в течение 5 часов после того, как LTP была индуцирована в срезах гиппокампа , и через 22 часа in vivo . Ингибирование PKMζ у животных, ведущих себя хорошо, стерло долговременные пространственные воспоминания в гиппокампе, которые были до одного месяца, не влияя на кратковременные пространственные воспоминания, [11] и стерло долговременные воспоминания для условно-рефлекторного страха и ингибирующего избегания в базолатеральной миндалине . [13] Когда ZIP вводили в сенсомоторную кору крыс , он стер мышечные воспоминания для задачи, даже после нескольких недель обучения. [14] PKMζ может образовывать самоподдерживающуюся положительную обратную связь, которая может сохраняться в течение месяцев, поддерживая очень долговременные воспоминания. [5]

В неокортексе , который считается местом хранения большинства долговременных воспоминаний, ингибирование PKMζ стирало ассоциативные воспоминания об условном отвращении к вкусу в островковой коре до 3 месяцев после обучения. [15] [16] Этот белок также, по-видимому, участвует через прилежащее ядро ​​в консолидации и реконсолидации памяти, связанной с наркотической зависимостью. [17] Хотя результаты, полученные на мышах без PKCζ/PKMζ, демонстрируют, что ДВП и память в значительной степени такие же, как у мышей дикого типа, [18] [19] было показано, что нормальная функция PKMζ в ДВП и долговременном хранении памяти компенсируется другой атипичной изоформой PKC, PKCι/λ в нокауте. [20] [21] [22]

Изменение в PKMζ может быть связано с нейродегенеративной болезнью Альцгеймера . [23]

Ингибиторы

  • 1,3,5-Тризамещенные пиразолины [24]

Взаимодействия

Было показано, что PRKCZ взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000067606 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029053 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Sacktor, TC (2012). «Поддержание памяти с помощью PKMζ — эволюционная перспектива». Molecular Brain . 5 : 31. doi : 10.1186/1756-6606-5-31 . PMC 3517905. PMID  22986281. 
  6. ^ Sacktor TC, Osten P, Valsamis H, Jiang X, Naik MU, Sublette E (1993). «Постоянная активация дзета-изоформы протеинкиназы C при поддержании долговременной потенциации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8342–8346. Bibcode : 1993PNAS...90.8342S. doi : 10.1073/pnas.90.18.8342 . PMC 47352. PMID  8378304 . 
  7. ^ ab Hernandez AI, Blace N, Crary JF, Serrano PA, Leitges M, Libien JM, Weinstein G, Tcherapanov A, Sacktor TC (октябрь 2003 г.). "Синтез протеинкиназы M zeta из мозговой мРНК, кодирующей независимый протеинкиназы C zeta каталитический домен. Последствия для молекулярного механизма памяти". J. Biol. Chem . 278 (41): 40305–16. doi : 10.1074/jbc.M307065200 . PMID  12857744.
  8. ^ Bandyopadhyay G, Sajan MP, Kanoh Y, Standaert ML, Quon MJ, Lea-Currie R, Sen A, Farese RV (февраль 2002 г.). «PKC-zeta опосредует эффекты инсулина на транспорт глюкозы в культивируемых преадипоцитарных человеческих адипоцитах». J. Clin. Endocrinol. Metab . 87 (2): 716–23. doi : 10.1210/jcem.87.2.8252 . PMID  11836310.
  9. ^ Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N, Kelly MT, Crary JF, Sacktor TC (2002). «Протеинкиназа Mzeta необходима и достаточна для поддержания LTP». Nat. Neurosci . 5 (4): 295–6. doi :10.1038/nn829. PMID  11914719. S2CID  11200668.
  10. ^ Serrano P, Yao Y, Sacktor TC (2005). «Постоянное фосфорилирование протеинкиназой Mzeta поддерживает долгосрочную потенциацию поздней фазы». J Neurosci . 25 (8): 1979–84. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005 . PMC 6726070 . PMID  15728837. 
  11. ^ ab Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC (2006). «Хранение пространственной информации с помощью механизма поддержания LTP». Science . 313 (5790): 1141–4. Bibcode :2006Sci...313.1141P. CiteSeerX 10.1.1.453.2136 . doi :10.1126/science.1128657. PMID  16931766. S2CID  7260010. 
  12. ^ Кук С.Ф., Блисс ТВ (2006). «Пластичность центральной нервной системы человека». Мозг . 129 (ч. 7): 1659–73. doi : 10.1093/brain/awl082 . PMID  16672292.
  13. ^ Serrano P, Friedman EL, Kenney J, Taubenfeld SM, Zimmerman JM, Hanna J, Alberini C, Kelley AE, Maren S, Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton AA (2008). Lu B (ред.). «PKMζ поддерживает пространственную, инструментальную и классически обусловленную долгосрочную память». PLOS Biology . 6 (12): 2698–706. doi : 10.1371/journal.pbio.0060318 . PMC 2605920. PMID  19108606 . 
  14. ^ von Kraus LM, Sacktor TC, Francis JT (2010). Brezina V (ред.). «Стирание сенсомоторных воспоминаний с помощью ингибирования PKMζ». PLOS ONE . 5 (6): e11125. Bibcode : 2010PLoSO ...511125V. doi : 10.1371/journal.pone.0011125 . PMC 2886075. PMID  20559553. 
  15. ^ Shema R, Sacktor TC, Dudai Y (2007). «Быстрое стирание долгосрочных ассоциаций памяти в коре головного мозга ингибитором PKMζ». Science . 317 (5840): 951–3. Bibcode :2007Sci...317..951S. doi :10.1126/science.1144334. PMID  17702943. S2CID  15707301.
  16. ^ Шема Р., Хазви С., Сактор ТС., Дудай Й. (2009). «Граничные условия для поддержания памяти PKMζ в неокортексе». Learn. Mem . 16 (2): 122–8. doi :10.1101/lm.1183309. PMC 2661244. PMID  19181618 . 
  17. ^ Crespo JA, Stöckl P, Ueberall F, Jenny M, Saria A, Zernig G (февраль 2012 г.). «Активация PKCzeta и PKMzeta в ядре прилежащего ядра необходима для восстановления, консолидации и реконсолидации памяти о наркотиках». PLOS ONE . ​​7 (2): e30502. Bibcode :2012PLoSO...730502C. doi : 10.1371/journal.pone.0030502 . PMC 3277594 . PMID  22348011. 
  18. ^ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R, Yu Y, Huganir RL (январь 2013 г.). «PKM-ζ не требуется для синаптической пластичности гиппокампа, обучения и памяти». Nature . 493 (7432): 420–3. Bibcode :2013Natur.493..420V. doi :10.1038/nature11802. PMC 3830948 . PMID  23283174. 
  19. ^ Lee AM, Kanter BR, Wang D, Lim JP, Zou ME, Qiu C, McMahon T, Dadgar J, Fischbach-Weiss SC, Messing RO (январь 2013 г.). «Мыши с нулевым геном Prkcz демонстрируют нормальное обучение и память». Nature . 493 (7432): 416–9. Bibcode :2013Natur.493..416L. doi :10.1038/nature11803. PMC 3548047 . PMID  23283171. 
  20. ^ Tsokas P, Hsieh C, Yao Y, Lesburguères E, Wallace EJ, Tcherepanov A, Jothianandan D, Hartley BR, Pan L, Rivard B, Farese RV, Sajan MP, Bergold PJ, Hernández AI, Cottrell JE, Shouval HZ, Fenton AA, Sacktor TC (2016). "Компенсация PKMζ при долговременной потенциации и пространственной долговременной памяти у мутантных мышей". eLife . 5 : e14846. doi : 10.7554/eLife.14846 . PMC 4869915 . PMID  27187150. 
  21. ^ Моррис РГ (17 мая 2016 г.). «Не забывай меня». eLife . 5 : e16597. doi : 10.7554/eLife.16597 . PMC 4869910 . PMID  27187147. 
  22. ^ Frankland PW, Josselyn SA (июль 2016 г.). «Нейронаука: в поисках молекулы памяти». Nature . 535 (7610): 41–2. Bibcode :2016Natur.535...41F. doi : 10.1038/nature18903 . PMID  27362229.
  23. ^ Crary JF, Shao CY, Mirra SS, Hernandez AI, Sacktor TC (апрель 2006 г.). «Атипичная протеинкиназа C при нейродегенеративном заболевании I: PKMzeta агрегирует с лимбическими нейрофибриллярными клубками и рецепторами AMPA при болезни Альцгеймера». J. Neuropathol. Exp. Neurol . 65 (4): 319–26. doi :10.1097/01.jnen.0000218442.07664.04. PMID  16691113. S2CID  17924780.
  24. ^ Абдель-Халим М., Дизель Б., Кимер А.К., Абади А.Х., Хартманн Р.В., Энгель М. (август 2014 г.). «Открытие и оптимизация 1,3,5-тризамещенных пиразолинов как мощных и высокоселективных аллостерических ингибиторов протеинкиназы C-ζ». Журнал медицинской химии . 57 (15): 6513–30. doi :10.1021/jm500521n. PMID  25058929.
  25. ^ Hodgkinson CP, Sale EM, Sale GJ (2002). «Характеристика активности PDK2 против протеинкиназы B гамма». Биохимия . 41 (32): 10351–9. doi :10.1021/bi026065r. PMID  12162751.
  26. ^ abcd Ван Дер Хувен PC, Ван Дер Вал JC, Руурс П., Ван Дейк MC, Ван Блиттерсвейк Дж (2000). «Изотипы 14-3-3 облегчают связывание протеинкиназы C-дзета с Raf-1: негативная регуляция посредством фосфорилирования 14-3-3». Биохим. Дж . 345 (2): 297–306. дои : 10.1042/0264-6021:3450297. ПМЦ 1220759 . ПМИД  10620507. 
  27. ^ Storz P, Hausser A, Link G, Dedio J, Ghebrehiwet B, Pfizenmaier K, Johannes FJ (2000). «Протеинкиназа C [микро] регулируется многофункциональным шаперонным белком p32». J. Biol. Chem . 275 (32): 24601–7. doi : 10.1074/jbc.M002964200 . PMID  10831594.
  28. ^ ab Zemlickova E, Dubois T, Kerai P, Clokie S, Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A (2003). «Центаурин-альфа(1) ассоциируется с изоформами протеинкиназы C и фосфорилируется ими». Biochem. Biophys. Res. Commun . 307 (3): 459–65. doi :10.1016/S0006-291X(03)01187-2. PMID  12893243.
  29. ^ Курода С., Накагава Н., Токунага С., Татемацу К., Танидзава К. (1999). «Млекопитающий гомолог белка UNC-76 Caenorhabditis elegans, участвующий в росте аксонов, является протеинкиназой C, взаимодействующей с зета-белком». J. Cell Biol . 144 (3): 403–11. doi :10.1083/jcb.144.3.403. PMC 2132904. PMID  9971736 . 
  30. ^ Фудзита Т., Икута Дж., Хамада Дж., Окадзима Т., Татемацу К., Танидзава К., Курода С. (2004). «Идентификация тканенеспецифического гомолога белка аксональных фасцикуляций и элонгации дзета-1». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 313 (3): 738–44. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.12.006. ПМИД  14697253.
  31. ^ Diaz-Meco MT, Moscat J (2001). "MEK5, новая цель атипичных изоформ протеинкиназы C в митогенной сигнализации". Mol. Cell. Biol . 21 (4): 1218–27. doi :10.1128 / MCB.21.4.1218-1227.2001. PMC 99575. PMID  11158308. 
  32. ^ Сан-Антонио Б., Иньигес МА., Фресно М. (2002). «Протеинкиназа Czeta фосфорилирует ядерный фактор активированных Т-клеток и регулирует его трансактивирующую активность». J. Biol. Chem . 277 (30): 27073–80. doi : 10.1074/jbc.M106983200 . PMID  12021260.
  33. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедесу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С. , Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Э., Рот Ф.П., Видал М. (2005). «К карте протеомного масштаба сети межбелковых взаимодействий человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  34. ^ Liu XF, Ishida H, Raziuddin R, Miki T (2004). «Фактор обмена нуклеотидов ECT2 взаимодействует с комплексом белков полярности Par6/Par3/протеинкиназа Czeta (PKCzeta) и регулирует активность PKCzeta». Mol. Cell. Biol . 24 (15): 6665–75. doi :10.1128/MCB.24.15.6665-6675.2004. PMC 444862. PMID  15254234 . 
  35. ^ ab Noda Y, Takeya R, Ohno S, Naito S, Ito T, Sumimoto H (2001). "Человеческие гомологи белка полярности клеток Caenorhabditis elegans PAR6 как адаптер, который связывает малые ГТФазы Rac и Cdc42 с атипичной протеинкиназой C". Genes Cells . 6 (2): 107–19. doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00404.x . PMID  11260256.
  36. ^ Диас-Меко М.Т., Мунисио М.М., Фрутос С., Санчес П., Лосано Дж., Санс Л., Москат Дж. (1996). «Продукт par-4, гена, индуцируемого во время апоптоза, избирательно взаимодействует с атипичными изоформами протеинкиназы С». Клетка . 86 (5): 777–86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80152-X . PMID  8797824. S2CID  15675524.
  37. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (2000). "Для фосфорилирования протеинкиназы Czeta (PKCzeta) и связанной с PKC киназы 2 PDK1 требуется стыковочный участок 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1)". J. Biol. Chem . 275 (27): 20806–13. doi : 10.1074/jbc.M000421200 . PMID  10764742.
  38. ^ Hodgkinson CP, Sale GJ (2002). «Регулирование как PDK1, так и фосфорилирования PKC-zeta и -delta фрагментом C-конца PRK2». Биохимия . 41 (2): 561–9. doi :10.1021/bi010719z. PMID  11781095.
  39. ^ Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P, Parker PJ (1998). «Изотипы протеинкиназы C, контролируемые фосфоинозитид-3-киназой через протеинкиназу PDK1». Science . 281 (5385): 2042–5. Bibcode :1998Sci...281.2042A. doi :10.1126/science.281.5385.2042. PMID  9748166.
  40. ^ Park J, Leong ML, Buse P, Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA (1999). «Сывороточная и глюкокортикоид-индуцируемая киназа (SGK) является целью сигнального пути, стимулируемого PI 3-киназой». EMBO J . 18 (11): 3024–33. doi :10.1093/emboj/18.11.3024. PMC 1171384 . PMID  10357815. 
  41. ^ Лейтгес М., Санс Л., Мартин П., Дюран А., Браун Ю., Гарсия Х.Ф., Камачо Ф., Диас-Меко М.Т., Реннерт П.Д., Москат Дж. (2001). «Направленное нарушение гена zetaPKC приводит к нарушению пути NF-kappaB». Мол. Клетка . 8 (4): 771–80. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00361-6 . ПМИД  11684013.
  42. ^ Seibenhener ML, Roehm J, White WO, Neidigh KB, Vandenplas ML, Wooten MW (1999). «Идентификация Src как нового атипичного белка, взаимодействующего с протеинкиназой C». Mol. Cell Biol. Res. Commun . 2 (1): 28–31. doi :10.1006/mcbr.1999.0140. PMID  10527887.
  43. ^ Бютер К., Плаас С., Барнеков А., Кремерскотен Дж. (2004). «KIBRA - новый субстрат для протеинкиназы Czeta». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 317 (3): 703–7. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.03.107. ПМИД  15081397.

Дальнейшее чтение

  • Slater SJ, Ho C, Stubbs CD (2003). «Использование флуоресцентных форболовых эфиров в исследованиях взаимодействий протеинкиназы C с мембраной». Chem. Phys. Lipids . 116 (1–2): 75–91. doi :10.1016/S0009-3084(02)00021-X. PMID  12093536.
  • Carter CA, Kane CJ (2005). «Терапевтический потенциал природных соединений, регулирующих активность протеинкиназы C». Curr. Med. Chem . 11 (21): 2883–902. doi :10.2174/0929867043364090. PMID  15544481.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein_kinase_C_zeta_type&oldid=1247570799"