Пропротеиновая конвертаза
Класс ферментов

Пропротеиновые конвертазы (PPC) — это семейство белков, которые активируют другие белки. Многие белки неактивны, когда они впервые синтезируются, потому что они содержат цепочки аминокислот, которые блокируют их активность. Пропротеиновые конвертазы удаляют эти цепочки и активируют белок. Прототипической пропротеиновой конвертазой является фурин . [1] Пропротеиновые конвертазы имеют медицинское значение, потому что они участвуют во многих важных биологических процессах, таких как синтез холестерина. [2] Соединения, называемые ингибиторами пропротеиновой конвертазы, могут блокировать их действие и не давать целевым белкам становиться активными. Многие пропротеиновые конвертазы, особенно фурин и PACE4, участвуют в патологических процессах, таких как вирусная инфекция, воспаление, гиперхолестеринемия и рак, и были постулированы как терапевтические мишени для некоторых из этих заболеваний. [3]

История

Феномен конверсии прогормонов был открыт Дональдом Ф. Штайнером при изучении биосинтеза инсулина в 1967 году. [4] В то же время, проводя химическое секвенирование β-липотрофного гормона (βLPH) с гипофизом овец, доктор Мишель Кретьен определил последовательность другого гормона, меланоцит-стимулирующего гормона (βMSH). [5] Это было химическим доказательством на уровне первичной белковой последовательности того, что пептидные гормоны могут быть обнаружены в более крупных белковых молекулах. Идентификация ответственных ферментов не была ясна в течение десятилетий. В 1984 году Дэвид Джулиус , работавший в лаборатории Джереми Торнера, идентифицировал продукт гена Kex2 как ответственный за обработку альфа-фактора феромона спаривания . Роберт Фуллер, работая с Торнером, в 1989 году определил частичную последовательность гена фурина, гомологичного Kex2. В 1990 году человеческие гены, гомологичные Kex2, были клонированы группой Штайнера, Набилем Сейдой и его коллегами, Вимом Дж. М. ван де Веном и его коллегами, Юкио Икехарой ​​и его коллегами, Рэндалом Кауфманом и его коллегами, Гэри Томасом и его коллегами, а также Казухисой Накаямой и его коллегами.

Фурин

Одним из наиболее известных PPC является фурин . Фурин — это сериновая эндопротеаза, которая расщепляет предшественники белков на карбокситерминальном конце основных остатков в таких мотивах, как Arg–X–X–Arg и Lys/Arg–Arg. Расщепление обычно приводит к активации пропротеина, но также может инактивировать или изменять активность. Поэтому неудивительно, что он играет важную роль во многих физиологических процессах и патологиях, включая рак. [6] Некоторые из его субстратов: пропаратиреоидный гормон, предшественник трансформирующего фактора роста бета 1, проальбумин, пробета-секретаза, матриксная металлопротеиназа мембранного типа 1, бета-субъединица про-фактора роста нервов и фактор фон Виллебранда. Фурин-подобная конвертаза пропротеина была вовлечена в процессинг RGMc (также называемого гемоювелином ). Группы Ганца и Ротвейна продемонстрировали, что фурин-подобные пропротеиновые конвертазы (PPC) отвечают за преобразование 50 кДа HJV в 40 кДа белок с укороченным COOH-концом на консервативном полиосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм для создания растворимых форм HJV/гемогювелина (s-гемогювелина), обнаруженных в крови грызунов и людей. [7] [8]

Прогормональные конвертазы

Две пропротеиновые конвертазы, которые специализируются на обработке предшественников пептидных гормонов и нейропептидов, также известны в этой области как «прогормоновые конвертазы». Как «прогормоновая конвертаза», так и «пропротеиновая конвертаза» имеют взаимозаменяемое сокращение «PC». PC1 (также известный как PC3 и обычно называемый PC1/3) и PC2 являются основными ферментами, участвующими в обработке биоактивных предшественников пептидов в парных основных остатках. [9] PC1/3 и PC2 не производят напрямую большинство нейропептидов и пептидных гормонов, а вместо этого генерируют промежуточные продукты, которые содержат C-концевые расширения остатков лизина и/или аргинина; они впоследствии удаляются карбоксипептидазой E.

Клиническое значение

Текущие научные данные указывают на то, что как повышение, так и понижение экспрессии пропротеиновых конвертаз являются частью множественных изменений, происходящих в гинекологических опухолях. ПК активируют важнейшие субстраты, вовлеченные в прогрессирование гинекологических раковых заболеваний, включая молекулы адгезии, металлопротеиназы и вирусные белки. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тщательное нацеливание ПК при гинекологическом раке может представлять собой осуществимую стратегию для сдерживания прогрессирования опухоли. [10] Варианты PCSK9 могут снижать или повышать уровень циркулирующего холестерина. Фурин играет роль в активации нескольких различных вирусных белков, и ингибиторы фурина были исследованы в качестве противовирусных агентов.

Биохимическая структура

Kex2 был впервые очищен и охарактеризован Чарльзом Бреннером и Робертом Фуллером в 1992 году. [11] Кристаллическая структура Kex2 была решена группой под руководством Дагмар Ринге , Роберта Фуллера и Грегори Пецко . Структура фурина была определена группой под руководством Мануэля Тана и Вольфрама Боде . Ключевыми особенностями Kex2 и фурина являются каталитический домен, связанный с субтилизином , карман специфичности, который требует, чтобы аминоконец аминокислоты к разрываемой связи был аргинином для быстрого ацилирования, и карбоксильный конец P-домена к домену субтилизина, который необходим для биосинтеза.

Подтипы PCSK

На сегодняшний день существует 9 PCSK с различными функциями и распределением в тканях. [12] Часто, из-за схожего времени открытия у разных групп, одни и те же PCSK приобретают несколько названий. В попытке устранить путаницу существует тенденция к использованию префикса PCSK с соответствующим числовым суффиксом. [13]

Текущая номенклатура PCSKДругие распространённые названия
PCSK1ПК1, ПК3 (новое название: ПК1/3)
PCSK2ПК2
PCSK3Фурин, Пейс, ПК1
PCSK4ПК4
PCSK5PC5, PC6 (новое название: PC5/6)
PCSK6ПАСЕ4
PCSK7ПК7, ПК8
PCSK8Протеаза сайта 1, S1P, SKI
PCSK9НАРК-1

Ссылки

  1. ^ Эндрю В. Артенштейн; Стивен М. Опал (29 декабря 2011 г.). «Пропротеиновые конвертазы в здоровье и болезнях». N Engl J Med . 365 (26): 2507– 2518. doi :10.1056/NEJMra1106700. PMID  22204726.
  2. ^ Новые препараты для липидов положили начало гонке, ЭНДРЮ ПОЛЛАК, New York Times, 5 ноября 2012 г.
  3. ^ Роль пропротеиновых конвертаз в животных моделях канцерогенеза кожи, Дэниел Басси, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi:10.4199/C00060ED1V01Y201206PAC001
  4. ^ Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B (август 1967). «Биосинтез инсулина: доказательства существования предшественника». Science . 157 (3789): 697– 700. Bibcode :1967Sci...157..697S. doi :10.1126/science.157.3789.697. PMID  4291105. S2CID  29382220.
  5. ^ Chrétien M, Li CH (июль 1967). «Выделение, очистка и характеристика гамма-липотропного гормона из гипофиза овец». Can. J. Biochem . 45 (7): 1163–74 . doi :10.1139/o67-133. PMID  6035976.
  6. ^ Терапевтический потенциал ингибирования фурина: оценка с использованием модели мышей с условным нокаутом фурина, Джероена Деклерка и проф. д-ра Дж. В. М. Кримерса, издательство Morgan & Claypool, 2012, DOI:10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004
  7. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается путем расщепления, опосредованного пропротеиновой конвертазой, на консервативном полиосновном сайте RNRR». Blood Cells Mol. Dis . 40 (1): 122– 31. doi :10.1016/j.bcmd.2007.06.023. PMC 2211380. PMID  17869549 . 
  8. ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (2008). «Пропротеиновые конвертазы контролируют созревание и обработку белка, регулирующего железо, RGMc/гемоджувелина». BMC Biochem . 9 : 9. doi : 10.1186/1471-2091-9-9 . PMC 2323002. PMID  18384687 . 
  9. ^ Биосинтез пептидов: прогормонконвертазы 1/3 и 2, А. Хошино и И. Линдберг, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN 978-161504-364-4 , DOI 10.4199/C00050ED1V01Y201112NPE001 
  10. ^ Пропротеиновые конвертазы при гинекологических раковых заболеваниях, AJ Klein-Szanto, 2012, Morgan & Claypool Publishers, DOI:10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004
  11. ^ Бреннер С., Фуллер РС (1992). «Структурная и ферментативная характеристика очищенного фермента, обрабатывающего прогормоны: секретируемая растворимая протеаза Kex2». Proc. Natl. Acad. Sci . 89 (3): 922– 926. Bibcode :1992PNAS...89..922B. doi : 10.1073/pnas.89.3.922 . PMC 48357 . PMID  1736307. 
  12. ^ Seidah NG, Chrétien M (ноябрь 1999). «Пропротеиновые и прогормональные конвертазы: семейство субтилаз, генерирующих разнообразные биоактивные полипептиды». Brain Res . 848 ( 1–2 ): 45–62 . doi :10.1016/S0006-8993(99)01909-5. PMID  10701998. S2CID  22831526.
  13. ^ Fugère M, Day R (июнь 2005 г.). «Сокращение использования пропротеиновых конвертаз: новейшие подходы к фармакологическому ингибированию». Trends Pharmacol. Sci . 26 (6): 294– 301. doi :10.1016/j.tips.2005.04.006. PMC 7119077. PMID  15925704 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Пропротеин_конвертаза&oldid=1214151801"