Дарунавир
Антиретровирусные препараты

Фармацевтическая смесь
Дарунавир
Клинические данные
Торговые наименованияПрезиста, другие [1]
Другие именаTMC114, DRV, этанолат дарунавира
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса607042
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B2 [2]
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковингибитор протеазы ВИЧ
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [3]
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞ [4]
  • ЕС : только по рецепту [5]
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность37% (без ритонавира ), 82% (с ритонавиром )
Связывание с белками95%
МетаболизмПечень ( CYP3A4 )
Период полувыведения15 часов (с ритонавиром )
ВыделениеКал (80%), моча (14%)
Идентификаторы
  • [(1 R ,5 S ,6 R )-2,8-диоксабицикло[3.3.0]окт-6-ил] N -[(2 S ,3 R )-4- [(4-аминофенил)сульфонил- (2-метилпропил)амино]-3-гидрокси-1-фенил-бутан-2-ил] карбамат
Номер CAS
  • 206361-99-1 проверятьИ
CID PubChem
  • 213039
DrugBank
  • DB01264 проверятьИ
ChemSpider
  • 184733 проверятьИ
УНИИ
  • YO603Y8113
КЕГГ
  • Д03656 проверятьИ
  • как соль:  D06478 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:367163 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL1323 ☒Н
NIAID Химическая база данных
  • 073035
PDB-лиганд
  • 017 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID0046779
Информационная карта ECHA100.111.730
Химические и физические данные
ФормулаС27Н37Н3О7С​​​​​​​​
Молярная масса547,67  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=S(=O)(c1ccc(N)cc1)N(CC(C)C)C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)O[C@H]2CO[C@H]3OCC[C@@H]23)Cc4ccccc4
  • ИнЧИ=1S/C27H37N3O7S/c1-18(2)15-30(38(33,34)21-10-8-20(28)9-11-21)16-24(31)23(14-19- 6-4-3-5-7-19)29-27(32 )37-25-17-36-26-22(25)12-13-35-26/h3-11,18,22-26,31H,12-17,28H2,1-2H3,(H,29, 32)/t22-,23-,24+,25-,26+/м0/с1 проверятьИ
  • Ключ:CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Дарунавир ( DRV ), продаваемый под торговой маркой Prezista , среди прочего, является антиретровирусным препаратом, используемым для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа . [1] Обычно его рекомендуют использовать с другими антиретровирусными препаратами. [1] [4] Его часто используют с низкими дозами ритонавира или кобицистата для повышения уровня дарунавира. [1] Его можно использовать для профилактики после укола иглой или другого потенциального воздействия. [1] Его принимают внутрь один-два раза в день. [1]

Распространенные побочные эффекты включают диарею , тошноту , боли в животе , головную боль , сыпь и рвоту . [1] [4] Серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции , проблемы с печенью и кожную сыпь, такую ​​как токсический эпидермальный некролиз . [1] Хотя препарат плохо изучен во время беременности, он, по-видимому, безопасен для ребенка. [2] Он относится к классу ингибиторов протеазы (ИП) и действует путем блокирования протеазы ВИЧ . [1]

Дарунавир был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июне 2006 года. [6] [7] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Он доступен в качестве дженерика . [9]

Он доступен в составе комбинированного препарата с фиксированной дозой дарунавир/кобицистат (Prezcobix, Rezolsta) [10] [11] и в составе комбинированного препарата с фиксированной дозой дарунавир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид (Symtuza). [12] [13]

Медицинское применение

Дарунавир показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте от трех лет и старше при совместном применении с ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными средствами. [4] [5]

Дарунавир — это рекомендованный Консультативным советом по исследованиям в области СПИДа (DHHS) вариант лечения для взрослых и подростков, независимо от того, получали ли они лечение от ВИЧ в прошлом. [14] [15] В исследовании людей, которые никогда не получали лечения от ВИЧ, дарунавир был столь же эффективен, как лопинавир / ритонавир на 96 неделе при дозировке один раз в день. [16] Он был одобрен FDA в октябре 2008 года для людей, ранее не проходивших лечение от ВИЧ. [17] Дарунавир не излечивает ВИЧ/СПИД. [4]

Побочные эффекты

Дарунавир обычно хорошо переносится людьми. Сыпь является наиболее распространенным побочным эффектом (7% пациентов). [4] Другие распространенные побочные эффекты - диарея (2,3%), головная боль (3,8%), боль в животе (2,3%), запор (2,3%) и рвота (1,5%). [4] Дарунавир также может вызывать аллергические реакции, и люди с аллергией на ритонавир также могут иметь реакцию на дарунавир. [4]

Высокий уровень сахара в крови , диабет или ухудшение диабета, мышечные боли , болезненность или слабость, а также повышенная кровоточивость у людей с гемофилией были зарегистрированы у пациентов, принимающих лекарства-ингибиторы протеазы, такие как дарунавир. [4] Изменения в жире тела были замечены у некоторых пациентов, принимающих лекарства от ВИЧ, включая потерю жира с ног, рук и лица, увеличение жира в области живота и других внутренних органов, увеличение груди и жировые комки на задней части шеи. Причина и долгосрочные последствия для здоровья этих состояний неизвестны. [4]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Дарунавир может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые обычно принимают люди с ВИЧ/СПИДом , такими как другие антиретровирусные препараты и антациды, такие как ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов H2 . [4] Зверобой может снижать эффективность дарунавира, увеличивая распад дарунавира метаболическим ферментом CYP3A . [4]

Механизм действия

Дарунавир — непептидный ингибитор протеазы (PR), который располагается в активном центре PR посредством ряда водородных связей. [18] Он был разработан для усиления взаимодействия с протеазой ВИЧ-1 и для большей устойчивости к мутациям протеазы ВИЧ-1. При K d ( константе диссоциации ) 4,5 x 10 −12 M дарунавир гораздо сильнее взаимодействует с PR, а его константа диссоциации составляет от 1/100 до 1/1000 других ингибиторов протеазы. [19] Это сильное взаимодействие происходит из-за увеличения водородных связей между дарунавиром и основой активного центра PR (рисунок 2). Структура дарунавира позволяет ему создавать больше водородных связей с активным центром PR, чем большинство ИП, разработанных и одобренных FDA. [20] Кроме того, основа протеазы ВИЧ-1 сохраняет свою пространственную конформацию при наличии мутаций. [21] Поскольку дарунавир взаимодействует с этой стабильной частью протеазы, взаимодействие PR-PI с меньшей вероятностью будет нарушено мутацией. [20]

Рисунок 3. Ленточная структура PR с дарунавиром в активном центре: структуры окрашены как на рис. 1. с дополнительным выделением определенных остатков, участвующих в образовании водородных связей. Каталитические аспартаты, 25 и 25', показаны оранжевым цветом, а другие взаимодействующие остатки — зеленым. Правое изображение — увеличенный вид изображения слева (PDB 4qdb).

Каталитический сайт

Химическая активность протеазы ВИЧ-1 зависит от двух остатков в активном центре, Asp25 и Asp25', по одному от каждой копии гомодимера. [22] Дарунавир взаимодействует с этими каталитическими аспартатами и основой активного центра посредством водородных связей, специфически связываясь с остатками Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' и Gly 27 (рисунок 3). Это взаимодействие предотвращает репликацию вируса, поскольку оно конкурентно ингибирует вирусные полипептиды, не позволяя им получить доступ к активному центру, и прочно связывается с ферментативными частями этого белка. [18]

История

Рисунок 2. Водородные связи между дарунавиром и протеазой ВИЧ-1: Связи с красными остатками указывают на водородные связи, которые также присутствуют между ИП саквинавиром и протеазой ВИЧ-1. Водородные связи с синим остатком уникальны для дарунавира.

Дарунавир был одобрен для использования в Соединенных Штатах в июне 2006 года и для использования в Европейском Союзе в феврале 2007 года. [23] [24] [25] [26] [5] [ чрезмерное цитирование ]

Разработка клинических ингибиторов первого поколения была основана на создании большего количества взаимодействий протеазы с лигандом посредством водородных связей и гидрофобных взаимодействий. [18] Первым ингибитором протеазы ВИЧ, одобренным FDA, был саквинавир, который был разработан для воздействия на протеазу ВИЧ-1 дикого типа. [27] Однако этот ингибитор больше не эффективен из-за мутаций в структуре протеазы ВИЧ-1, вызывающих резистентность. Геном ВИЧ обладает высокой пластичностью, поэтому он смог стать устойчивым к нескольким ингибиторам протеазы ВИЧ-1. [28] После саквинавира FDA одобрило несколько ИП, включая дарунавир. [25]

Общество и культура

Экономика

В США и Великобритании расходы на здравоохранение были оценены как более низкие при применении усиленного дарунавира, чем при использовании контрольных ингибиторов протеазы, выбранных исследователем, у пациентов, ранее проходивших лечение. [29]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi "Дарунавир". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. Получено 28 ноября 2016 г.
  2. ^ ab "Darunavir (Prezista) Use During Pregnancy" (Применение Дарунавира (Презисты) во время беременности). Drugs.com . 23 октября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  3. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых дженериков и биоаналогичных лекарств, 2017". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 6 июля 2023 г. Получено 30 марта 2024 г.
  4. ^ abcdefghijkl "Prezista-darunavir tablet, film coated Prezista-darunavir suspension". DailyMed . 6 июня 2019 г. Архивировано из оригинала 6 февраля 2019 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  5. ^ abc "Prezista EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Архивировано из оригинала 25 июня 2019 года . Получено 21 апреля 2020 года .Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  6. ^ "Пакет одобрения препарата: Презиста (Дарумавир) NDA #021976". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 1 июля 2016 года . Получено 26 мая 2024 года .
  7. ^ MacArthur RD (апрель 2007 г.). «Дарунавир: многообещающие начальные результаты». Lancet . 369 (9568): 1143– 1144. doi :10.1016/S0140-6736(07)60499-1. PMID  17416241. S2CID  31175809.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ "2022 First Generic Drug Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 3 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. Получено 30 июня 2023 г.
  10. ^ "Prezcobix - дарунавир этанолат и кобицистат таблетки, покрытые пленочной оболочкой". DailyMed . 2 января 2024 г. Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 г. Получено 26 мая 2024 г.
  11. ^ "Дарунавир / Кобицистат". Clinicalinfo . 27 ноября 2023 г. Архивировано из оригинала 25 февраля 2024 г. Получено 26 мая 2024 г.
  12. ^ "Symtuza - дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид таблетки, покрытые пленочной оболочкой". DailyMed . 18 августа 2023 г. Архивировано из оригинала 9 июля 2021 г. Получено 26 мая 2024 г.
  13. ^ "Дарунавир / Кобицистат / Эмтрицитабин / Тенофовир алафенамид". Clinicalinfo . 20 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 23 января 2024 г. Получено 26 мая 2024 г.
  14. ^ «Что нового: Руководство по АРВ-терапии для взрослых и подростков». Clinicalinfo . 27 февраля 2024 г. Архивировано из оригинала 26 ноября 2023 г. Получено 26 мая 2024 г.
  15. ^ «Что нового в рекомендациях? АРВ-препараты для взрослых и подростков». AIDSinfo . 26 июня 2018 г. Архивировано из оригинала 14 сентября 2020 г. Получено 22 апреля 2023 г.
  16. ^ Антинори А, Лаззарин А, Углиетти А, Пальма М, Манкузи Д, Термини Р (март 2018 г.). «Эффективность и безопасность усиленной антиретровирусной терапии на основе дарунавира у пациентов с положительным ВИЧ-1 статусом: результаты метаанализа клинических испытаний». Scientific Reports . 8 (1): 5288. Bibcode :2018NatSR...8.5288A. doi :10.1038/s41598-018-23375-6. PMC 5869729 . PMID  29588457. 
  17. ^ "Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат Презиста для приема один раз в день в качестве части комбинированной терапии для взрослых с ВИЧ-1, не получавших лечения". Drugs.com . 22 октября 2008 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2013 г. Получено 26 мая 2024 г.
  18. ^ abc Leonis G, Czyżnikowska Ż, Megariotis G, Reis H, Papadopoulos MG (июнь 2012 г.). «Вычислительные исследования дарунавира в протеазе ВИЧ-1 и бислое DMPC: необходимые условия для эффективного связывания и роль лоскутов». Journal of Chemical Information and Modeling . 52 (6): 1542– 1558. doi : 10.1021/ci300014z. PMID  22587384.
  19. ^ King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nalivaika EA, Wigerinck P, de Béthune MP, Schiffer CA (ноябрь 2004 г.). «Структурная и термодинамическая основа связывания TMC114, ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1 следующего поколения». Журнал вирусологии . 78 (21): 12012– 12021. doi : 10.1128 /JVI.78.21.12012-12021.2004 . PMC 523255. PMID  15479840. S2CID  828919. 
  20. ^ ab Lefebvre E, Schiffer CA (2008). «Устойчивость к резистентности ингибиторов протеазы ВИЧ-1: профиль дарунавира». AIDS Reviews . 10 (3): 131– 142. PMC 2699666. PMID  18820715 . 
  21. ^ Lascar RM, Benn P (2009). «Роль дарунавира в лечении ВИЧ-инфекции». ВИЧ/СПИД: исследования и паллиативная помощь . 1 : 31–39 . doi : 10.2147/hiv.s5397 . PMC 3218677. PMID  22096377 . 
  22. ^ Li D, Zhang Y, Zhao RN, Fan S, Han JG (февраль 2014 г.). «Исследование механизма связывания и лекарственной устойчивости дикого типа и мутаций остатка G86 в комплексе протеазы ВИЧ-1 с Дарунавиром с помощью молекулярно-динамического моделирования и расчета свободной энергии». Журнал молекулярного моделирования . 20 (2): 2122. doi :10.1007/s00894-014-2122-y. PMID  24526384. S2CID  23262721.
  23. ^ MacArthur RD (апрель 2007 г.). «Дарунавир: многообещающие начальные результаты». Lancet . 369 (9568): 1143– 1144. doi :10.1016/S0140-6736(07)60499-1. PMID  17416241. S2CID  31175809.
  24. ^ "FDA одобряет новое лечение ВИЧ для пациентов, которым не помогают существующие лекарства". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 13 ноября 2016 г. Получено 10 ноября 2016 г.
  25. ^ ab "HIV/AIDS Historical Time Line 2000 - 2010". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 5 января 2018 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2019 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  26. ^ "Пакет одобрения препарата: Презиста (Дарумавир) NDA #021976". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 6 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2016 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  27. ^ Liu F, Kovalevsky AY, Tie Y, Ghosh AK, Harrison RW, Weber IT (август 2008 г.). «Влияние мутаций лоскута на структуру протеазы ВИЧ-1 и ингибирование саквинавиром и дарунавиром». Журнал молекулярной биологии . 381 (1): 102– 115. doi :10.1016/j.jmb.2008.05.062. PMC 2754059. PMID  18597780 . 
  28. ^ Eron JJ (июнь 2000 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1». Клинические инфекционные заболевания . 30 (Приложение 2): S160 – S170 . doi : 10.1086/313853 . PMID  10860901.
  29. ^ McKeage K, Perry CM, Keam SJ (2009). «Дарунавир: обзор его использования при лечении ВИЧ-инфекции у взрослых». Drugs . 69 (4): 477– 503. doi :10.2165/00003495-200969040-00007. PMID  19323590. S2CID  195690027.

,

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дарунавира&oldid=1269004050"