Транстиретин
Сывороточный белок, связанный с амилоидными заболеваниями
ТТР
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTTR , CTS, CTS1, HEL111, HsT2651, PALB, TBPA, транстиретин, ATTN
Внешние идентификаторыОМИМ : 176300; МГИ : 98865; Гомологен : 317; Генные карты : TTR; ОМА :TTR – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

7276

22139

Ансамбль

ENSG00000118271

ENSMUSG00000061808

UniProt

P02766

Р07309

RefSeq (мРНК)

NM_000371

NM_013697

RefSeq (белок)

NP_000362

NP_038725

Местоположение (UCSC)Хр 18: 31,56 – 31,6 МбХр 18: 20,8 – 20,81 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Транстиретин ( TTR или TBPA ) — транспортный белок в плазме и спинномозговой жидкости , который переносит гормон щитовидной железы тироксин ( T4 ) и ретинол в печень. Вот как транстиретин получил свое название: переносит тироксин и ретинол . Печень секретирует TTR в кровь, а сосудистое сплетение секретирует TTR в спинномозговую жидкость .

Первоначально TTR назывался преальбумином [5] (или тироксин-связывающим преальбумином), поскольку он мигрировал быстрее, чем альбумин в электрофорезных гелях. Считалось, что преальбумин — это вводящее в заблуждение название, он не является синтетическим предшественником альбумина. Альтернативное название TTR было предложено ДеВиттом Гудманом в 1981 году.

Белок транстиретин кодируется геном TTR , расположенным на 18-й хромосоме.

Сродство связывания

Он функционирует совместно с двумя другими белками, связывающими гормоны щитовидной железы в сыворотке:

БелокПрочность связыванияКонцентрация в плазме
Тироксин-связывающий глобулин (ТСГ)самый высокийсамый низкий
транстиретин (TTR или TBPA)нижевыше
альбуминбеднейшийгораздо выше

В спинномозговой жидкости TTR является основным переносчиком T 4 . TTR также действует как переносчик ретинола (витамина А) посредством его ассоциации с ретинол-связывающим белком (RBP) в крови и цереброспинальной жидкости. Менее 1% участков связывания T 4 TTR заняты в крови, что используется ниже для предотвращения диссоциации, неправильного сворачивания и агрегации TTR, что приводит к дегенерации постмитотической ткани.

Известно, что многочисленные другие малые молекулы связываются с участками связывания тироксина, включая многие натуральные продукты (такие как ресвератрол ), лекарственные препараты ( тафамидис , [6] дифлунисал , [7] [8] [9] и флуфенамовая кислота ) [10] и токсичные вещества ( ПХБ [11] ).

Структура

TTR представляет собой гомотетрамер 55 кДа с димером димеров четвертичной структуры, который синтезируется в печени , сосудистом сплетении и ретинальном пигментном эпителии для секреции в кровоток, спинномозговую жидкость и глаз соответственно. Каждый мономер представляет собой полипептид из 127 остатков, богатый структурой бета-слоя . Объединение двух мономеров через их краевые бета-цепи образует расширенный бета-сэндвич. Дальнейшее объединение двух из этих димеров лицом к лицу создает гомотетрамерную структуру и создает два сайта связывания тироксина на тетрамер. Этот интерфейс димер-димер, включающий два сайта связывания T 4 , является более слабым интерфейсом димер-димер и является тем, который распадается первым в процессе диссоциации тетрамера. [12]

Роль в заболевании

Известно, что неправильное сворачивание и агрегация TTR связаны с амилоидными заболеваниями [13] , включая дикий тип транстиретинового амилоидоза , [14] наследственный транстиретиновый амилоидоз , [15] семейную амилоидную полинейропатию (FAP), [16] [17] и семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC). [18]

Известно, что диссоциация тетрамера TTR ограничивает скорость образования амилоидных фибрилл. [19] [20] [21] Однако мономер также должен частично денатурировать, чтобы TTR был компетентным в неправильной сборке, что приводит к образованию различных агрегатных структур, включая амилоидные фибриллы. [22]

Было обнаружено не менее 114 мутаций, вызывающих заболевания в этом гене. [23] В то время как дикий тип TTR может диссоциировать, неправильно сворачиваться и агрегировать, что приводит к SSA (старческому системному амилоидозу), точечные мутации в TTR, как известно, дестабилизируют тетрамер, состоящий из мутантных и дикого типа субъединиц TTR, способствуя более легкой диссоциации и/или неправильному сворачиванию и амилоидогенезу. [24] Замена валина на метионин в позиции 30 (TTR V30M) является мутацией, наиболее часто связанной с FAP. [25] Замена валина в позиции 122 на изолейцин (TTR V122I) встречается у 3,9% афроамериканского населения и является наиболее распространенной причиной FAC. [18] По оценкам, SSA поражает более 25% населения старше 80 лет. [14] Тяжесть заболевания сильно варьируется в зависимости от мутации, некоторые мутации вызывают заболевание в первом или втором десятилетии жизни, а другие являются более доброкачественными. Отложение амилоида TTR обычно наблюдается внеклеточно, хотя отложения TTR также четко наблюдаются внутри кардиомиоцитов сердца.

Лечение семейного (наследственного) амилоидоза TTR исторически основывалось на трансплантации печени как грубой форме генной терапии. [26] Поскольку TTR в основном вырабатывается в печени, замена печени, содержащей мутантный ген TTR, нормальным геном способна снизить уровень мутантного TTR в организме до < 5% от уровня до трансплантации. Однако некоторые мутации вызывают амилоидоз ЦНС, и из-за их выработки сосудистым сплетением амилоидные заболевания ЦНС TTR не поддаются генной терапии, опосредованной трансплантацией печени.

В 2011 году Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило тафамидис (Vyndaqel) для улучшения состояния при FAP. [6] Тафамидис кинетически стабилизирует тетрамер TTR, предотвращая диссоциацию тетрамера, необходимую для амилоидогенеза TTR и деградации автономной нервной системы [27] и/или периферической нервной системы и/или сердца. [21]

TTR также, как полагают, имеет полезные побочные эффекты, связываясь с печально известным белком бета-амилоида , тем самым предотвращая естественную тенденцию бета-амилоида накапливаться в бляшках, связанных с ранними стадиями болезни Альцгеймера . Считается, что предотвращение образования бляшек позволяет клетке избавиться от этой в противном случае токсичной формы белка и, таким образом, помогает предотвратить и, возможно, даже лечить болезнь. [28]

В настоящее время имеются веские генетические [29] [30] и фармакологические данные (см. веб-сайт Европейского агентства по лекарственным средствам для получения результатов клинических испытаний тафамидиса), указывающие на то, что процесс образования амилоидных фибрилл приводит к дегенерации постмитотической ткани, вызывая FAP и, вероятно, FAC и SSA. Доказательства указывают на олигомеры, образующиеся в процессе амилоидогенности, приводящей к наблюдаемой протеотоксичности . [31] [32]

Уровень транстиретина в спинномозговой жидкости также оказался ниже у пациентов с некоторыми нейробиологическими расстройствами, такими как шизофрения . [33] Сниженный уровень транстиретина в спинномозговой жидкости может указывать на более низкий транспорт тироксина в мозге пациентов с шизофренией.

Известно, что транстиретин содержит домен Gla и, таким образом, его продукция зависит от посттрансляционной модификации, требующей витамина K , но потенциальная связь между статусом витамина K и функцией щитовидной железы не изучалась.

Поскольку транстиретин частично вырабатывается сосудистым сплетением , его можно использовать в качестве иммуногистохимического маркера папиллом сосудистого сплетения, а также карцином. [ необходима цитата ]

По состоянию на март 2015 года в США и по всему миру ведутся два текущих клинических испытания, в которых проводится набор участников для оценки потенциальных методов лечения амилоидоза TTR. [34] [ требуется обновление ]

Взаимодействия

Было показано, что транстиретин взаимодействует с перлеканом . [35]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118271 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000061808 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Преальбумин в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  6. ^ ab Razavi H, Palaninathan SK, Powers ET, Wiseman RL, Purkey HE, Mohamedmohaideen NN, Deechongkit S, Chiang KP, Dendle MT, Sacchettini JC, Kelly JW (июнь 2003 г.). «Бензоксазолы как ингибиторы транстиретиновых амилоидных фибрилл: синтез, оценка и механизм действия». Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 42 (24): 2758– 61. doi :10.1002/anie.200351179. PMID  12820260.
  7. ^ Sekijima Y, Dendle MA, Kelly JW (декабрь 2006 г.). «Перорально вводимый дифлунисал стабилизирует транстиретин против диссоциации, необходимой для амилоидогенеза». Amyloid . 13 (4): 236– 49. doi :10.1080/13506120600960882. PMID  17107884. S2CID  32736564.
  8. ^ Adamski-Werner SL, Palaninathan SK, Sacchettini JC, Kelly JW (январь 2004 г.). «Аналоги дифлунизала стабилизируют нативное состояние транстиретина. Мощное ингибирование амилоидогенеза». J. Med. Chem . 47 (2): 355–74 . doi :10.1021/jm030347n. PMID  14711308.
  9. ^ Виларо М., Арсекелл Г., Валенсия Г., Бальестерос А., Барлуэнга Дж., Ньето Дж., Планас А., Алмейда Р., Сараива М.Дж. (2007). «Реинжиниринг свойств дифлунизала по ингибированию TTR-амилоида». В Селдине, округ Колумбия, Скиннер М., Берк Дж.Л., Коннорс Л.Х. (ред.). XI Международный симпозиум по амилоидозу . Бока-Ратон: CRC. стр.  205–207 . doi : 10.1201/9781420043358.ch69 (неактивно 12 ноября 2024 г.). ISBN 978-1-4200-4281-8.{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  10. ^ Baures PW, Oza VB, Peterson SA, Kelly JW (июль 1999). «Синтез и оценка ингибиторов образования транстиретинового амилоида на основе нестероидного противовоспалительного препарата флуфенамовой кислоты». Bioorg. Med. Chem . 7 (7): 1339– 47. doi :10.1016/S0968-0896(99)00066-8. PMID  10465408.
  11. ^ Purkey HE, Palaninathan SK, Kent KC, Smith C, Safe SH, Sacchettini JC, Kelly JW (декабрь 2004 г.). «Гидроксилированные полихлорированные бифенилы селективно связывают транстиретин в крови и ингибируют амилоидогенез: обоснование токсичности ПХБ у грызунов». Chem. Biol . 11 (12): 1719– 28. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.10.009 . PMID  15610856.
  12. ^ Foss TR, Wiseman RL, Kelly JW (ноябрь 2005 г.). «Путь, по которому диссоциирует тетрамерный белок транстиретин». Биохимия . 44 (47): 15525– 33. doi :10.1021/bi051608t. PMID  16300401.
  13. ^ Zeldenrust SR, Benson MD (2010). «Семейный и старческий амилоидоз, вызванный транстиретином». В Ramirez-Alvarado M, Kelly JW, Dobson C (ред.). Заболевания неправильного сворачивания белков: текущие и новые принципы и методы лечения . Нью-Йорк: Wiley. стр. 795–815. doi :10.1002/9780470572702.ch36. ISBN 978-0-471-79928-3.
  14. ^ ab Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG (апрель 1990 г.). «Фибрил при старческом системном амилоидозе образуется из нормального транстиретина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (7): 2843– 5. Bibcode :1990PNAS...87.2843W. doi : 10.1073/pnas.87.7.2843 . PMC 53787 . PMID  2320592. 
  15. ^ "Семейная амилоидная полинейропатия", Википедия , 2021-11-02 , получено 2021-12-05
  16. ^ Andrade C (сентябрь 1952 г.). «Особая форма периферической невропатии; знакомый атипичный генерализованный амилоидоз с особым поражением периферических нервов». Brain . 75 (3): 408–27 . doi :10.1093/brain/75.3.408. PMID  12978172.
  17. ^ Coelho T (октябрь 1996 г.). «Семейная амилоидная полинейропатия: новые разработки в генетике и лечении». Curr. Opin. Neurol . 9 (5): 355– 9. doi :10.1097/00019052-199610000-00007. PMID  8894411. S2CID  43007619.
  18. ^ ab Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, Buxbaum JN (февраль 1997 г.). "Транстиретин с вариантной последовательностью (изолейцин 122) при позднем сердечном амилоидозе у чернокожих американцев". N. Engl. J. Med . 336 (7): 466–73 . doi : 10.1056/NEJM199702133360703 . PMID  9017939.
  19. ^ Colon W, Kelly JW (сентябрь 1992 г.). «Частичная денатурация транстиретина достаточна для образования амилоидных фибрилл in vitro». Биохимия . 31 (36): 8654– 60. doi :10.1021/bi00151a036. PMID  1390650.
  20. ^ Lai Z, Colón W, Kelly JW (май 1996). «Кислотно-опосредованный путь денатурации транстиретина приводит к конформационному промежуточному продукту, который может самоорганизоваться в амилоид». Биохимия . 35 (20): 6470– 82. doi :10.1021/bi952501g. PMID  8639594.
  21. ^ ab Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW (январь 2003 г.). «Профилактика транстиретинового амилоидоза путем изменения энергетики неправильного сворачивания белка». Science . 299 (5607): 713– 6. Bibcode :2003Sci...299..713H. doi :10.1126/science.1079589. PMID  12560553. S2CID  30829998.
  22. ^ Jiang X, Smith CS, Petrassi HM, Hammarström P, White JT, Sacchettini JC, Kelly JW (сентябрь 2001 г.). «Сконструированный транстиретиновый мономер, который является неамилоидогенным, если только он не является частично денатурированным». Биохимия . 40 (38): 11442– 52. doi :10.1021/bi011194d. PMID  11560492.
  23. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  24. ^ Sekijima Y, Wiseman RL, Matteson J, Hammarström P, Miller SR, Sawkar AR, Balch WE, Kelly JW (апрель 2005 г.). «Биологическая и химическая основа тканеселективного амилоидоза». Cell . 121 (1): 73– 85. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.018 . PMID  15820680. S2CID  12503292.
  25. ^ Сарайва М.Дж. (1995). «Транстиретиновые мутации в здоровье и болезни». Hum. Mutat . 5 (3): 191– 6. doi :10.1002/humu.1380050302. PMID  7599630. S2CID  10124222.
  26. ^ Holmgren G, Ericzon BG, Groth CG, Steen L, Suhr O, Andersen O, Wallin BG, Seymour A, Richardson S, Hawkins PN (май 1993 г.). «Клиническое улучшение и регрессия амилоида после трансплантации печени при наследственном транстиретиновом амилоидозе». Lancet . 341 (8853): 1113– 6. doi :10.1016/0140-6736(93)93127-m. PMID  8097803. S2CID  26093858.
  27. ^ Ando Y, Suhr OB (декабрь 1998 г.). «Автономная дисфункция при семейной амилоидной полинейропатии (FAP)». Amyloid . 5 (4): 288– 300. doi :10.3109/13506129809007303. PMID  10036588.
  28. ^ Ли X, Буксбаум Дж. Н. (2011). «Транстиретин и мозг снова: защищает ли нейрональный синтез транстиретина при болезни Альцгеймера?». Mol Neurodegener . 6 (1): 79. doi : 10.1186/1750-1326-6-79 . PMC 3267701. PMID  22112803 . 
  29. ^ Coelho, T., Carvalho, M., Saraiva, MJ, Alves, I., Almeida, MR и Costa, PP (1993). Поразительно доброкачественная эволюция FAP у человека, оказавшегося составной гетерозиготой по двум мутациям TTR: TTR MET 30 и TTR MET 119. J Rheumatol 20, 179.
  30. ^ Hammarström P, Schneider F, Kelly JW (сентябрь 2001 г.). «Транссупрессия неправильного сворачивания при амилоидном заболевании». Science . 293 (5539): 2459– 62. Bibcode :2001Sci...293.2459H. doi :10.1126/science.1062245. PMID  11577236. S2CID  39689656.
  31. ^ Sousa MM, Cardoso I, Fernandes R, Guimarães A, Saraiva MJ (декабрь 2001 г.). «Отложение транстиретина на ранних стадиях семейной амилоидной полинейропатии: доказательства токсичности нефибриллярных агрегатов». Am. J. Pathol . 159 (6): 1993– 2000. doi :10.1016/s0002-9440(10)63050-7. PMC 1850610 . PMID  11733349. 
  32. ^ Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, Kelly JW, Buxbaum JN (март 2004 г.). «Повреждение тканей при амилоидозах: мономеры транстиретина и неродные олигомеры являются основными цитотоксическими видами в культуре тканей». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (9): 2817– 22. Bibcode :2004PNAS..101.2817R. doi : 10.1073/pnas.0400062101 . PMC 365703 . PMID  14981241. 
  33. ^ Huang JT, Leweke FM, Oxley D, Wang L, Harris N, Koethe D, Gerth CW, Nolden BM, Gross S, Schreiber D, Reed B, Bahn S (ноябрь 2006 г.). "Биомаркеры заболеваний в спинномозговой жидкости пациентов с впервые выявленным психозом". PLOS Med . 3 (11): e428. doi : 10.1371 /journal.pmed.0030428 . PMC 1630717. PMID  17090210. 
  34. ^ Номер клинического исследования NCT01960348 для "APOLLO: исследование исследуемого препарата Патисиран (ALN-TTR02) для лечения транстиретинового (TTR)-опосредованного амилоидоза" на ClinicalTrials.gov
  35. ^ Смеланд С., Колсет С.О., Лион М., Норум К.Р., Бломхофф Р. (сентябрь 1997 г.). «Связывание перлекана с транстиретином in vitro». Биохим. Дж . 326 (3): 829–36 . doi : 10.1042/bj3260829. ПМЦ 1218739 . ПМИД  9307034. 

Дальнейшее чтение

  • Sakaki Y, Yoshioka K, Tanahashi H, Furuya H, Sasaki H (1989). «Ген человеческого транстиретина (преальбумина) и молекулярная генетика семейной амилоидной полинейропатии». Mol. Biol. Med . 6 (2): 161– 8. PMID  2693890.
  • Сарайва М.Дж. (1995). «Мутации транстиретина в здоровье и болезни». Hum. Mutat . 5 (3): 191– 6. doi :10.1002/humu.1380050302. PMID  7599630. S2CID  10124222.
  • Ingenbleek Y, Young V (1994). «Транстиретин (преальбумин) в здоровье и болезни: влияние на питание». Annu. Rev. Nutr . 14 : 495–533 . doi :10.1146/annurev.nu.14.070194.002431. PMID  7946531.
  • Hesse A, Altland K, Linke RP, Almeida MR, Saraiva MJ, Steinmetz A, Maisch B (1993). «Сердечный амилоидоз: обзор и отчет о новом варианте транстиретина (преальбумина)». Br Heart J . 70 (2): 111– 5. doi :10.1136/hrt.70.2.111. PMC  1025267 . PMID  8038017.
  • Бланко-Херес Ч.Р., Хименес-Эскриг А., Гобернадо Х.М., Лопес-Кальво С., де Блас Г., Редондо С., Гарсия Вильянуэва М., Оренсанс Л. (1998). «Семейная амилоидная полинейропатия транстиретина Tyr77: клинико-патологическое исследование большого родственника». Мышечный нерв . 21 (11): 1478–85 . doi :10.1002/(SICI)1097-4598(199811)21:11<1478::AID-MUS17>3.0.CO;2-X. PMID  9771673. S2CID  19532662.
  • GeneReviews/NIH/NCBI/UW запись о семейном транстиретиновом амилоидозе
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Транстиретин&oldid=1264044952"