Портопульмональная гипертензия

Портопульмональная гипертензия (ППГ) ^[1] определяется как сосуществование портальной и легочной гипертензии . ППГ является серьезным осложнением заболевания печени, присутствующим у 0,25–4% всех пациентов с циррозом . Когда-то это было абсолютным противопоказанием к трансплантации печени , но теперь это не так благодаря быстрому прогрессу в лечении этого состояния. ^[2] Сегодня ППГ является сопутствующим заболеванием у 4–6% пациентов, направленных на трансплантацию печени. ^{[3] [4]}

PPH примерно одинаково проявляется у мужчин и женщин с циррозом; 71% женщин в американской серии и 57% мужчин в более крупной французской серии. ^{[5] [6]} Обычно пациенты обращаются на пятом десятке лет, в среднем в возрасте 49 +/- 11 лет. ^{[5] [7]}

В целом, послеродовое кровотечение диагностируется через 4–7 лет после того, как у пациента диагностирована портальная гипертензия ^[8] , и примерно в 65% случаев диагноз фактически ставится во время инвазивного гемодинамического мониторинга после индукции анестезии перед трансплантацией печени . ^[8]

После того, как у пациентов проявляются симптомы, у них проявляется дисфункция правого сердца, вторичная по отношению к легочной гипертензии и ее последующей одышкой , утомляемостью, болью в груди и обмороками . ^{[9] У пациентов, как правило, наблюдается плохое состояние сердца, у 60% из них наблюдается} сердечная недостаточность III-IV стадии по NYHA . ^[5]

Фактически, послеродовое кровотечение не зависит от тяжести цирроза, но может быть более распространенным при определенных типах цирроза, в одной серии случаев чаще при аутоиммунном гепатите и реже при циррозе гепатита С ^[6] , тогда как в другой серии оно было равномерно распределено среди всех диагнозов. ^[4]

Патология PPH возникает как из-за гуморальных последствий цирроза , так и из-за механической обструкции воротной вены. ^[10] Центральная парадигма возлагает ответственность за избыточную локальную легочную продукцию вазоконстрикторов, которая происходит, в то время как вазодилатация преобладает системно. ^[11] Ключевым моментом здесь является дисбаланс между вазодилататорными и вазоконстрикторными молекулами; эндогенным простациклином и тромбоксаном (из клеток Купфера ) ^{[12] [13]} или оксидом азота (NO) и эндотелином-1 (ET-1). ^[7] ET-1 является наиболее мощным изучаемым вазоконстриктором ^[14], и было обнаружено, что он увеличивается как при циррозе ^[15] , так и при легочной гипертензии. ^[16] Эндотелин-1 имеет два рецептора в дереве легочных артерий, ET-A, который опосредует вазоконстрикцию, и ET-B, который опосредует вазодилатацию. Модели на крысах показали снижение экспрессии рецептора ET-B в легочных артериях животных с циррозом и портальной гипертензией, что приводит к преобладающей вазоконстрикторной реакции на эндотелин-1. ^[17]

При портальной гипертензии кровь будет шунтироваться из воротной в системный кровоток, минуя печень. Это оставляет неметаболизированные потенциально токсичные или сосудосуживающие вещества, которые достигают и атакуют легочный кровоток. Серотонин , обычно метаболизируемый печенью, вместо этого возвращается в легкие, где он опосредует гиперплазию и гипертрофию гладких мышц. ^[18] Более того, ключевым патогенным фактором ухудшения состояния пациентов с ПРК, связанным с этим шунтированием, является цирротическая кардиомиопатия с утолщением миокарда и диастолической дисфункцией. ^{[ необходима цитата ]}

Наконец, легочная патология PPH очень похожа на патологию первичной легочной гипертензии. ^[19] Мышечные легочные артерии становятся фиброзными и гипертрофированными, в то время как более мелкие артерии теряют гладкомышечные клетки и свою эластичную интиму. В одном исследовании при аутопсии было обнаружено значительное утолщение легочных артерий у пациентов с циррозом. ^[20] Это утолщение и ремоделирование образуют положительную обратную связь, которая служит для увеличения PAP и вызывает гипертрофию и дисфункцию правого сердца. ^{[ необходима ссылка ]}

Диагноз портопульмональной гипертензии основывается на гемодинамических критериях: ^{[ необходима ссылка ]}

1. . Портальная гипертензия и/или заболевание печени (клинический диагноз — асцит/варикозное расширение вен/спленомегалия)
2. Среднее давление в легочной артерии — MPAP > 20 мм рт. ст. в состоянии покоя (пересмотрено с 25 до 20 в соответствии с 6-м Всемирным симпозиумом по легочной гипертензии)
3. . Легочное сосудистое сопротивление — PVR > 240 дин с см−5
4. . Давление окклюзии легочной артерии — PAOP < 15 мм рт. ст. или транспульмональный градиент — TPG > 12 мм рт. ст., где TPG = MPAP − PAOP. ^[21]

Диагноз обычно сначала предполагается с помощью трансторакальной эхокардиограммы , которая является частью стандартного предтрансплантационного обследования. Эхокардиограмма оценивает систолическое давление легочной артерии от 40 до 50 мм рт. ст., используемое в качестве порогового значения для диагностики послеродового кровотечения ^[3] с чувствительностью 100% и специфичностью до 96%. ^[22] Отрицательная прогностическая ценность этого метода составляет 100%, а положительная прогностическая ценность — 60%. ^[23] После этого таких пациентов направляют на катетеризацию легочной артерии . ^{[ необходима цитата ]}

Ограничения эхокардиографии связаны с производной природой неинвазивной оценки PAP. Измерение PAP с помощью эхокардиограммы производится с использованием упрощенного уравнения Бернулли . Однако высокий сердечный индекс и давление заклинивания легочных капилляров могут привести к ложноположительным результатам по этому стандарту. По оценке одного учреждения, корреляция между оцененным систолическим PAP и напрямую измеренным PAP была плохой, 0,49. ^[24] По этим причинам для подтверждения диагноза необходима катетеризация правого сердца. ^{[ необходима цитата ]}

В целом, лечение PPH происходит от лечения легочной гипертензии. Наилучшим доступным лечением является сочетание медикаментозной терапии и трансплантации печени. ^{[25] [ необходима цитата ]}

Идеальным лечением для лечения PPH является то, которое может достичь легочной вазодилатации и расслабления гладких мышц без усугубления системной гипотензии . Большинство методов лечения PPH были адаптированы из первичной литературы по легочной гипертензии. Использовались блокаторы кальциевых каналов , бета-блокаторы и нитраты , но наиболее мощными и широко используемыми средствами являются аналоги простагландина (и простациклина), ингибиторы фосфодиэстеразы , оксид азота и, совсем недавно, антагонисты рецепторов эндотелина и агенты, способные обратить вспять ремоделирование легочной сосудистой сети. ^{[ необходима цитата ]}

Вдыхаемый оксид азота расширяет сосуды, снижая давление в легочной артерии (PAP) и легочное сосудистое сопротивление (PVR), не влияя на системное артериальное давление, поскольку он быстро инактивируется гемоглобином, ^[26] и улучшает оксигенацию, перераспределяя легочный кровоток в вентилируемые области легких. ^[27] Вдыхаемый оксид азота успешно использовался для поддержки пациентов во время трансплантации печени и непосредственного периоперационного периода, но у него есть два существенных недостатка: он требует интубации и не может использоваться в течение длительных периодов времени из-за метгемоглобинемии . ^[28]

Простагландин PGE1 (Алпростадил) связывает рецепторы клеточной поверхности, связанные с G-белком, которые активируют аденилатциклазу для расслабления гладких мышц сосудов. ^[29] Простациклин – PGI2, липидный медиатор, полученный из арахидоновой кислоты (Эпопростенол, Флолан, Трепростенил) – является вазодилататором и, в то же время, самым мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. ^[30] Что еще более важно, PGI2 (а не закись азота ) также связан с улучшением спланхнической перфузии и оксигенации. ^[31] Эпопростенол и илиопрост (более стабильная, более длительно действующая вариация ^[32] ) могут успешно служить и успешно служат мостом для пациентов к трансплантации. ^[33] Терапия эпопростенолом может снизить PAP на 29-46% и PVR на 21-71%., ^[34] Илиопрост не демонстрирует признаков формирования толерантности, увеличивает сердечный выброс и улучшает газообмен, одновременно снижая PAP и PVR. ^[35] Подгруппа пациентов не реагирует ни на какую терапию, вероятно, имея фиксированные сосудистые анатомические изменения. ^{[ необходима ссылка ]}

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE-i) применялись с превосходными результатами. Было показано, что он снижает среднее PAP на целых 50%, ^[36], хотя он продлевает время кровотечения, ингибируя агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. ^[37] Другой препарат, милринон, PDE-i типа 3, увеличивает концентрацию аденозин-3,5-циклического монофосфата в гладких мышцах сосудов, вызывая селективную легочную вазодилатацию. ^[38] Кроме того, вызывая накопление цАМФ в миокарде, милринон увеличивает сократительную силу, частоту сердечных сокращений и степень расслабления.

Новейшее поколение в фармации PPH подает большие надежды. Бозентан — неспецифический антагонист эндотелиновых рецепторов, способный нейтрализовать наиболее идентифицируемый вазоконстриктор, связанный с циррозом, ^[39] безопасно и эффективно улучшая оксигенацию и PVR, ^{[40] [41]} особенно в сочетании с силденафилом. ^[42] Наконец, когда высокое давление и раздражение легочного дерева PPH вызывают медиальное утолщение сосудов (гладкомышечную миграцию и гиперплазию), можно устранить причину — контролировать давление, трансплантировать печень — однако эти морфологические изменения сохраняются, иногда требуя трансплантации легких. Было показано, что иматиниб, разработанный для лечения хронического миелоидного лейкоза, обращает вспять легочное ремоделирование, связанное с PPH. ^{[4] [43] [44]}

После постановки диагноза средняя продолжительность жизни пациентов с ПРК составляет 15 месяцев. ^[45] Продолжительность жизни пациентов с циррозом резко сокращается из-за ПРК, но может быть значительно увеличена как с помощью медикаментозной терапии, так и с помощью трансплантации печени, при условии, что пациент остается подходящим кандидатом. ^{[ необходима цитата ]}

Приемлемость для трансплантации обычно связана со средним давлением в легочной артерии (PAP). Учитывая опасения, что у пациентов с PPH и высоким PAP возникнет правожелудочковая недостаточность после стресса от посттрансплантационной реперфузии или в непосредственном периоперационном периоде, пациентов обычно стратифицируют по риску на основе среднего PAP. Действительно, уровень смертности, связанной с операцией, превышает 50%, когда средние значения PAP до операции находятся в пределах от 35 до 50 мм рт. ст.; если среднее PAP превышает 40–45, трансплантация связана с периоперационной смертностью 70–80% (в тех случаях, когда предоперационная медикаментозная терапия не проводилась) ^{[46] [22]} Таким образом, считается, что у пациентов высокий риск периоперационной смерти, если их среднее PAP превышает 35 мм рт. ст. ^[47]

Выживаемость лучше всего выводится из опубликованного институционального опыта. В одном учреждении без лечения 1-летняя выживаемость составила 46%, а 5-летняя выживаемость — 14%. С медикаментозной терапией 1-летняя выживаемость составила 88%, а 5-летняя выживаемость — 55%. Выживаемость в течение 5 лет с медикаментозной терапией, за которой последовала трансплантация печени, составила 67%. ^[21] В другом учреждении из 67 пациентов с PPH из 1652 пациентов с циррозом, обследованных на трансплантацию, половина (34) была помещена в лист ожидания. Из них 16 (48%) были трансплантированы в то время, когда 25% всех пациентов, прошедших полную оценку, получили новую печень, что означает, что диагноз PPH в два раза увеличивал вероятность трансплантации у пациента, находящегося в листе ожидания. Из тех, кто был включен в список для трансплантации с PPH, 11 (33%) в конечном итоге были удалены из-за PPH, а 5 (15%) умерли в листе ожидания. Из 16 пациентов с PPH, которым была проведена трансплантация, 11 (69%) прожили более года после трансплантации, в то время как общая годичная выживаемость в этом центре составляла 86,4%. Трехлетняя посттрансплантационная выживаемость пациентов с PPH составила 62,5%, тогда как в этом учреждении она составляла 81,02%. ^[4]