Пенитрем А
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Другие имена Тремортин | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChemSpider |
|
| Информационная карта ECHA | 100.162.141 |
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С37Н44ClNO6 | |
| Молярная масса | 633.20136 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Пенитрем А ( тремортин ) — индол-дитерпеноидный микотоксин, вырабатываемый некоторыми видами Aspergillus , Claviceps и Penicillium , который можно обнаружить на различных видах растений, таких как райграс . [1] Пенитрем А — один из многих вторичных метаболитов, образующихся в результате синтеза паксиллина в Penicillium crostosum . [2] Отравление пенитремом А у людей и животных обычно происходит при употреблении в пищу зараженных микотоксинами видов, которые затем распространяются по организму через кровоток. [2] Он обходит гематоэнцефалический барьер и оказывает токсикологическое воздействие на центральную нервную систему . [2] У людей отравление пенитремом А сопровождается сильным тремором, гипертермией , тошнотой / рвотой , диплопией и кровавой диареей . [2] У животных симптомы отравления пенитремом А были связаны с симптомами, варьирующимися от тремора, судорог и гипертермии до атаксии и нистагма . [2]
Рокефортин С часто обнаруживался в задокументированных случаях отравления пенитремом А, что делает его возможным биомаркером для диагностики. [3]
Механизм действия
Пенитрем А нарушает нейротрансмиссию ГАМК-ергических аминокислот и противодействует высокопроводящим Ca 2+ -активируемым калиевым каналам как у людей, так и у животных. [4] Нарушение нейротрансмиссии ГАМК-ергических аминокислот происходит со спонтанным высвобождением возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата, а также ингибирующего нейротрансмиттера γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). [4] Внезапное высвобождение этих нейротрансмиттеров приводит к дисбалансу ГАМК-ергической сигнализации, что приводит к неврологическим расстройствам, таким как тремор, связанный с отравлением пенитремом А. [4]
Пенитрем А также вызывает выработку активных форм кислорода (ROS) в нейтрофильных гранулоцитах человека и животных. [2] Повышенная выработка ROS приводит к повреждению тканей мозга и других пораженных органов, а также к кровоизлияниям при острых отравлениях. [2]
Синтез
В Penicillium crustosum синтез пенитрема А и других вторичных метаболитов следует за синтезом паксиллина . [5] Синтез пенитрема А включает шесть ферментов окислительного преобразования (четыре цитохром P450 монооксигеназы и две флавинадениндинуклеотид (FAD)-зависимые монооксигеназы ), две ацетилтрансферазы , одну оксидоредуктазу и одну пренилтрансферазу . [5] Эти ферменты кодируются кластером генов, используемых в синтезе паксиллина и синтезе пенитрема AF. [5] Путь описан ниже:
- Оксидоредуктаза катализирует восстановление кетона паксиллина, а также добавляет диметилаллильную группу к его ароматическому кольцу. [5]
- Ацетилтрансферазы катализируют удаление нижней правой гидроксильной группы промежуточного соединения и восстановление одной из соседних метильных групп до метиленовой группы. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует добавление гидроксильной группы к диметилаллиловой группе промежуточного продукта. Двойная связь диметилаллила перемещается вниз на один атом углерода. [5]
- Пренилтрансфераза катализирует образование диметилциклопентана и циклобутана, используя ароматическую кольцевую спиртовую группу промежуточного соединения. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует образование метиленциклогексана с использованием промежуточного диметилциклопентана, образуя секопенитрем D. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует образование циклооктана с использованием спиртовой группы циклобутана и углерода, соединяющего циклогексан и циклопентан секопенитрема D , образуя пенитрем D. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует присоединение атома хлора к ароматическому кольцу пенитрема D, образуя пенитрем C. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует образование эпоксидного кольца на оксановой двойной связи пенитрема С , образуя пенитрем F. [5]
- Фермент окислительного превращения катализирует присоединение гидроксильной группы к углероду, соединяющему метиленциклогексан и циклобутан пенитрема F, образуя пенитрем А. [5]
Смотрите также
Ссылки
- ^ Уолтер, Шон Л. (2002). «Острое отравление пенитремом А и рокефортином у собак». Канадский ветеринарный журнал . 43 (5): 372– 374. ISSN 0008-5286. PMC 339273. PMID 12001505 .
- ^ abcdefg Бернтсен, HF; Боген, IL; Вигэстранд, MB; Фоннум, F; Валаас, SI; Молдес-Аная, A (2017-12-01). «Грибковый нейротоксин пенитрем А индуцирует выработку активных форм кислорода в человеческих нейтрофилах при субмикромолярных концентрациях». Токсикология . 392 : 64–70 . Bibcode : 2017Toxgy.392...64B. doi : 10.1016/j.tox.2017.10.008. hdl : 11250/3149223 . ISSN 0300-483X. PMID 29037868.
- ^ Tiwary, AK (март 2009). «Использование рокефортина C в качестве биомаркера интоксикации пенитремом A». Журнал ветеринарных диагностических исследований . 21 (2): 237– 239. doi : 10.1177/104063870902100210 . PMID 19286504.
- ^ abc Moldes-Anaya, Angel S; Fonnum, Frode; Eriksen, Gunnar S; Rundberget, Thomas; Walaas, S. Ivar; Wigestrand, Mattis B (2011-12-01). "In vitro нейрофармакологическая оценка треморгенных синдромов, вызванных пенитремом: важность ГАМКергической системы". Neurochemistry International . 59 (7): 1074– 1081. doi :10.1016/j.neuint.2011.08.014. ISSN 0197-0186. PMID 21924313. S2CID 36629380.
- ^ abcdefghijkl Лю, Чэнвэй; Тагами, Коичи; Минами, Ацуши; Мацумото, Томоюки; Фришвад, Йенс Кристиан; Сузуки, Хидеюки; Ишикава, Джун; Гоми, Кацуя; Оикава, Хидеаки (2015-04-01). "Восстановление биосинтетического оборудования для синтеза высокоразвитого индольного дитерпена пенитрема". Angewandte Chemie International Edition . 54 (19): 5748– 5752. doi :10.1002/anie.201501072. ISSN 1433-7851. PMID 25831977. S2CID 205386781.
