Рецептор простагландина EP4
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ПТГЕР4
Идентификаторы
ПсевдонимыPTGER4 , EP4, EP4R, рецептор EP4, рецептор простагландина E 4
Внешние идентификаторыОМИМ : 601586; МГИ : 104311; гомологен : 20261; GeneCards : PTGER4; OMA :PTGER4 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5734

19219

Ансамбль

ENSG00000171522

ENSMUSG00000039942

UniProt

Р35408

Р32240

РефСек (мРНК)

NM_000958

NM_001136079
NM_008965

RefSeq (белок)

NP_000949

NP_001129551
NP_032991

Местоположение (UCSC)Хр 5: 40.68 – 40.69 МбХр 15: 5.24 – 5.27 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор простагландина E 2 4 ( EP 4 ) — это рецептор простагландина для простагландина E2 (PGE 2 ), кодируемый геном PTGER4 у людей. [5] Это один из четырех идентифицированных рецепторов EP, остальные — EP 1 , EP 2 и EP 3 , все из которых связываются и опосредуют клеточные ответы на PGE 2 , а также, но, как правило, с меньшим сродством и отзывчивостью, на некоторые другие простаноиды (см. Рецепторы простагландинов ). EP 4 участвует в различных физиологических и патологических реакциях у животных и людей. [6]

Ген

Ген PTGER4 расположен на человеческой хромосоме 5p13.1 в позиции p13.1 (т. е. 5p13.1), содержит 7 экзонов и кодирует рецептор, связанный с G-белком (GPCR) семейства родопсин-подобных рецепторов, подсемейства A14 (см. родопсин-подобные рецепторы#Подсемейство A14 ). [7] [8]

Выражение

У людей мРНК для EP4 была обнаружена методом нозерн-блоттинга в сердце и тонком кишечнике и в меньшей степени в легких, почках, тимусе, матке, ганглиях задних корешков и мозге. Белок EP4 у людей обнаруживается с помощью иммунохимии в легочных венах; почечных клубочках и средней оболочке почечных артерий; пещеристом теле полового члена ; атеросклеротических бляшках сонных артерий ; аневризмах брюшной аорты ; эндотелии роговицы , кератоцитах роговицы , трабекулярных клетках , цилиарном эпителии, конъюнктивальных стромальных клетках и радужных стромальных клетках глаза; и десневых фибробластах. [9] [10] [11]

Лиганды

Активирующие лиганды

Стандартные простаноиды имеют следующую относительную эффективность в связывании и активации EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . Простагландин E1 (PGE 1 ), который имеет на одну двойную связь меньше , чем PGE 2 , имеет такую ​​же связывающую аффинность и активность в отношении EP 4 , оба PG имеют высокую аффинность ( Ki=3 нМ ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). [12] Несколько синтетических соединений, например, 1-гидрокси-PGE 1 , ривенпрост (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 и EP4RAG связываются с EP 4 и стимулируют его , но в отличие от PGE 2 имеют преимущество в том, что они селективны для этого рецептора по сравнению с другими рецепторами EP и относительно устойчивы к метаболической деградации. Они разрабатываются как препараты для потенциального лечения различных заболеваний, включая язвенный колит , болезнь Альцгеймера , остеопороз и некоторые сердечно-сосудистые заболевания . [13]

Ингибирующие лиганды

Антагонисты ингибиторных рецепторов EP 4 , включая графипрант (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 и ONO-AE2-227, находятся в стадии разработки для возможного клинического использования в качестве ингибиторов прогрессирования рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и легких. [13]

Механизм активации клеток

EP 4 классифицируется как релаксантный тип простагландинового рецептора на основе его способности при активации расслаблять сокращение определенных гладкомышечных препаратов и содержащих гладкие мышцы тканей, которые были предварительно сокращены стимуляцией. [6] При связывании с PGE 2 или другими его агонистами он мобилизует G-белки, содержащие комплекс Gs альфа-субъединицы (т. е. Gα s )-G бета-гамма (т. е. G βγ ). Затем комплекс диссоциирует на свои компоненты Gα s и G βγ , которые действуют, чтобы регулировать сигнальные пути клетки . В частности, Gα s стимулирует аденилциклазу для повышения клеточных уровней цАМФ ; цАМФ активирует PKA , киназу, которая, в свою очередь, активирует сигнальные молекулы, в частности, фактор транскрипции CREB . Активированный CREB стимулирует экспрессию генов, таких как c-fos , соматостатин и кортиколиберин, которые регулируют клеточную пролиферацию , клеточную дифференцировку , клеточное выживание и ангиогенез . Активация G-белков EP 4 также активирует пути PI3K/AKT/mTOR , ERK и p38 MAPK . Активация ERK вызывает экспрессию EGR1 , фактора транскрипции, который контролирует транскрипцию генов, участвующих в клеточной дифференцировке и митогенезе . EP 4 также взаимодействует с белком, ассоциированным с рецептором простагландина E 4 (EPRAP), для ингибирования фосфорилирования протеасомного белка p105 , тем самым подавляя способность клеток активировать ядерный фактор каппа B , фактор транскрипции, который контролирует гены, кодирующие цитокины и другие элементы, которые регулируют воспаление, рост клеток и выживание клеток (см. NF-κB#Структура ). Активация этих путей приводит к различным типам функциональных реакций в зависимости от типа клеток, путей, доступных в разных типах клеток, и множества других факторов; активация EP 4 может, следовательно, иметь различные эффекты на функцию клеток в зависимости от этих факторов. [6] [14] Во многих отношениях действия EP 4 напоминают действия другого типа другого релаксантного простаноидного рецептора, EP2, но отличается от сократительных простаноидных рецепторов, рецепторов EP 1 и EP 3 , которые мобилизуют G-белки, содержащие комплекс Gα q - Gβγ . [15] [16]

После активации EP 4 подвергается гомологичной десенсибилизации . То есть EP 4 становится нечувствительным к дальнейшей активации и интернализуется. Этот эффект ограничивает продолжительность и степень, в которой EP 4 может стимулировать клетки. Агенты, которые активируют определенные изоформы протеинкиназы C , также могут десенсибилизировать EP 4 с помощью процесса, называемого гетерологичной десенсибилизацией . [16]

Функции

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных для отсутствия EP 4 , и дополненные исследованиями, изучающими действия антагонистов и агонистов рецептора EP 4 у животных, а также тканей животных и человека, показывают, что этот рецептор выполняет различные функции. Однако функция рецептора EP 4 , обнаруженная в этих исследованиях, не обязательно указывает на то, что она выполняет то же самое у людей, поскольку функции рецептора EP могут различаться у разных видов. [14]

артериальный проток

EP 4 играет важную роль в постнатальном закрытии артериального протока , как это было определено у мышей, у которых отсутствует функциональный ген для этого рецептора, т. е. у мышей EP 4 (-/-) (см. Нокаутная мышь ). Около 95% мышей EP 4 (-/-) умирают в течение 3 дней после рождения из-за застоя в легких и сердечной недостаточности, вызванных открытым артериальным протоком. Проток функционирует у плода, чтобы шунтировать кровь из легочной артерии в проксимальную нисходящую аорту, тем самым позволяя крови из правого желудочка сердца обходить нефункционирующие легкие плода. Проток должен закрыться при рождении, чтобы обеспечить приток крови в легкие. У мышей это достигается путем отключения механизма, который поддерживает проходимость протока. Постоянная активация EP 4 ПГЕ 2 поддерживает проток открытым у плода ; Однако при рождении уровни EP 4 и PGE 2 в гладкомышечных клетках и медии в протоке мыши падают. Это закрывает проток, тем самым устанавливая нормальную постфетальную циркуляцию крови через легкие. На основании исследований с использованием агонистов и антагонистов рецепторов EP , EP 2 у мышей и, по крайней мере, у ягнят, EP 3 может играть незначительную роль в поддержании проходимости протока. [6] [17] [18] Эти исследования также кажутся актуальными для людей: нестероидные противовоспалительные препараты , в частности индометацин , используются для снижения продукции простагландинов и, таким образом, закрытия протока у новорожденных, младенцев и пожилых пациентов с открытым артериальным протоком ; Кроме того, простагландины или их аналоги используются для поддержания протока открытым у новорожденных с врожденными пороками сердца, такими как транспозиция магистральных артерий, до тех пор, пока не будет выполнена корректирующая операция (см. Ductus arteriosus#Расстройство: Открытый артериальный проток ). [6]

Для проведения дальнейших исследований функции EP 4 используются колонии, полученные путем скрещивания 5% мышей, выживших после делеции EP 4. [6]

Воспаление

Активация EP 4 подавляет выработку IL-12p70 и увеличивает IL-23, тем самым способствуя развитию IL-17 -продуцирующих Th17 клеток , подгруппы провоспалительных Т-хелперных клеток , которые служат для поддержания слизистых барьеров, очистки слизистых поверхностей от патогенов и способствуют аутоиммунным и воспалительным расстройствам. Его активация также: а) поддерживает развитие регуляторных Т-клеток (т. е. супрессорных Т-клеток, которые модулируют иммунную систему для поддержания толерантности к собственным антигенам и предотвращения аутоиммунных заболеваний); б) стимулирует дендритные клетки (т. е. антигенпрезентирующие клетки, расположенные в основном в коже и слизистых оболочках) к созреванию, миграции и управлению ранней стадией иммунных ответов; в) подавляет пролиферацию антителопродуцирующих В-клеток ; г) подавляет развитие атеросклерозных бляшек, способствуя гибели (т. е. апоптозу ) связанных с бляшками провоспалительных макрофагов ; e) увеличивает выживаемость нейронов в модели болезни Альцгеймера , основанной на воспалении ; f) увеличивает местный артериольный и капиллярный кровоток, вызывая, например, специфические для данного участка признаки воспаления, такие как покраснение, жар и отек в моделях на грызунах; и g) подавляет сенсорные нейроны дорсальных корешков , подавляя передачу сигналов о боли, вызванной воспалением (т. е. аллодинии и гипералгезии ), и успешно применяется для блокирования боли при остеоартрите у собак. [6] [15] [19] [13]

Желудочно-кишечный тракт

Рецепторы EP 4 высоко экспрессируются в тонком и толстом кишечнике. Мыши, у которых отсутствует этот рецептор или которых лечили селективным антагонистом EP 4, оказались гораздо более восприимчивыми к развитию колита, вызванного декстраном сульфатом натрия (DSS) , и были защищены от развития колита путем предварительной обработки селективными агонистами EP 4 (ONO-AE1-734 и AGN205203). Поражения, вызванные DDS, были связаны с дефектной барьерной функцией слизистой оболочки толстой кишки, а также с повышенной экспрессией генов, опосредующих воспалительные реакции, и недостаточной экспрессией генов, участвующих в восстановлении и ремоделировании слизистой оболочки. Таким образом, EP 4 , по-видимому, выполняет противовоспалительные и защитные функции в толстой кишке, а агонисты этого рецептора могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит . [19] Активация EP 4 стимулирует эпителиальные клетки двенадцатиперстной кишки к секреции бикарбоната (HCO3-) у мышей и людей; эта реакция нейтрализует кислую жидкость, текущую из желудка, тем самым способствуя процессу заживления язвы кишечника. Поэтому активаторы этого рецептора могут быть полезны в качестве противоязвенных препаратов. [14]

Кость

Исследования на мышах показали, что путь PGE 2 -EP 4 индуцирует остеокласты (т. е. клетки, ответственные за абсорбцию костной ткани) для дифференциации из клеток-предшественников и требуется для образования остеокластов, индуцированных IL-1beta , фактором некроза опухоли альфа и основным фактором роста фибробластов ; кость, взятая у мышей EP 4 (-/-), реабсорбирует кость, когда ее побуждают к этому, и инфузия PGE 2 мышам не стимулирует абсорбцию костной ткани. Кроме того, инфузия селективных агонистов EP 4 мышам стимулирует увеличение количества остеокластов и остеобластов кости , а также увеличение плотности костной ткани. Эти исследования показывают, что рецептор EP 4 опосредует переформирование кости у мышей и, как предполагается, других животных, включая людей. [6]

Сердце

У мышей агонисты рецептора EP 4 снижают острое отторжение трансплантированных сердец, продлевают выживаемость животных с трансплантированным сердцем и снижают повреждение сердца в модели ишемического реперфузионного повреждения , но также стимулируют гипертрофию сердца, сопровождающуюся плохой функцией сердца. У мышей с истощенным рецептором EP 4 наблюдаются более серьезные повреждения сердца в экспериментальных моделях инфаркта миокарда и ишемического реперфузионного повреждения , но также развивается гипертрофия сердца с плохой функцией сердца. [11] Кардиоспецифический дефицит EP 4 с использованием сайт-специфической рекомбинации методом рекомбиназы Cre для инактивации EP 4 только в сердечной мышце вызывает несколько иную форму сердечного заболевания, дилатационную кардиомиопатию , которая развивается в течение 23–33 недель после рождения у мышей. [6] Эти исследования интерпретируются как указывающие на то, что EP 4 играет как защитную, так и повреждающую роль в сердце, причем защитное действие EP 4 обусловлено, по крайней мере, частично его способностью подавлять воспаление.

Липидный обмен веществ

Мыши с истощенным рецептором EP 4 демонстрируют более медленный набор веса; снижение ожирения при диете с высоким содержанием жиров; и сокращение продолжительности жизни. Эти дефициты связаны с нарушенным липидным обменом из-за нарушенного клиренса триглицеридов; этот нарушенный клиренс триглицеридов может лежать в основе указанных дефицитов. [11] [20]

Рак

Рецептор EP 4 сверхэкспрессируется в ткани рака простаты человека, а селективный антагонист рецептора EP 4 подавляет рост и метастазирование ксенотрансплантатов клеток рака простаты человека . Антагонист рецептора EP 4 , а также нокдаун гена EP 4 подавляют in vitro пролиферацию и инвазивность клеток рака молочной железы человека. И нокдаун гена EP 4 подавляет метастазирование клеток рака молочной железы мышей в мышиной модели индуцированного рака молочной железы. ПГЕ 2 стимулирует in vitro рост немелкоклеточного рака легких человека , в то время как антагонист EP 4 или нокдаун гена EP 4 подавляет этот рост. Эти результаты указывают на то, что стимуляция EP 4 способствует росту различных типов раковых клеток и, следовательно, может играть роль в прогрессировании определенных типов рака человека. [13]

Слух

Рецепторы EP4 4 экспрессируются в улитке внутреннего уха. Предварительное и последующее лечение морских свинок агонистом EP4 значительно ослабило пороговые сдвиги слуховых ответов ствола мозга и значительно уменьшило потерю наружных волосковых клеток, вызванную предшествующим воздействием шума. Эти результаты показывают, что EP4 участвует в механизмах действия простагландина E(1) на улитку, и местное лечение агонистом EP4 может быть средством ослабления потери слуха, вызванной шумом. [21] [6]

Глаз

Селективные антагонисты EP 4 значительно снизили неоваскуляризацию роговицы у крыс, вызванную ретинопатией, вызванной кислородом, или хориоидальной неоваскуляризацией, вызванной лазером. Этот результат предполагает, что активация EP 4 способствует неоваскуляризации роговицы и что антагонисты EP 4 могут быть полезны для лечения неоваскулярных заболеваний глаз. [6]

Клиническое значение

Трансляционные исследования

Клинические трансляционные исследования с использованием стимуляторов (т. е. агонистов) или ингибиторов (т. е. антагонистов) EP 4 , которые были проведены или проводятся, включают:

  • Селективный агонист EP 4 ,имя
    ривенпрост    (ONO-4819), улучшил симптомы язвенного колита у 3 из 4 пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании фазы 2 , завершившемся в 2009 году (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10), но никаких последующих исследований зарегистрировано не было. [13]
  • Селективный антагонист EP 4 , CJ-023,423, был протестирован на эффективность в лечении гастродуоденальных язв у пациентов в период с 2006 по 2008 г., но никаких результатов не было сообщено (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023%2C423&rank=1) и в настоящее время проходит тестирование на этапе набора участников для клинического исследования фазы 2 по лечению рака простаты, немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term=CJ-023%2C423&rank=2). [13]
  • Селективный антагонист EP 4 , BGC20-1531, проходит испытания на предмет его способности блокировать головные боли, вызванные PGE 2 , у здоровых добровольцев, чтобы определить, является ли он потенциально полезным кандидатом для тестирования его эффективности при клинических головных болях (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00957983?term=EP4&rank=1).
  • Грапипрант, высокоселективный и мощный антагонист EP 4 , одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для использования в медицине собак для лечения боли, вызванной воспалением, например, при остеоартрите; [22] в настоящее время он также исследуется для использования у людей. [23]

Геномные исследования

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A/G вариант rs10440635 [24] рядом с геном PTGER4 на человеческой хромосоме 5 был связан с повышенной заболеваемостью анкилозирующим спондилитом в популяции, набранной из Соединенного Королевства, Австралии и Канады. Анкилозирующий спондилит является хроническим воспалительным заболеванием, включающим избыточное отложение костной ткани в позвоночнике и повышенную экспрессию EP4 в пораженных участках позвоночника. Таким образом, чрезмерная активация EP4 может способствовать патологическому ремоделированию и отложению костной ткани, обнаруженному при анкилозирующем спондилите, а вариант rs10440635 может предрасполагать к этому заболеванию, влияя на продукцию или характер экспрессии EP4. [25] [26]

Генотип GG в положении -1254G>A в PTGER4 связан с кожным заболеванием, обостряющимся при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). НПВП — это неаллергическая реакция гиперчувствительности , включающая острое развитие волдырей и ангионевротического отека в ответ на прием НПВП у лиц с анамнезом хронической крапивницы . Аллель G в положении -1254 приводит к более низкой функции промотора гена PTGER4 , более низким уровням EP 4 и, предположительно , к более низкому противовоспалительному эффекту EP 4. [27]

Несколько вариаций гена PTGER4 были связаны с воспалительным заболеванием кишечника: a) Метаанализ исследований ассоциаций по всему геному показал , что вариант SNP rs11742570 [28], содержащий однонуклеотидную вариацию C/T в PTGER4 , связан с повышенной частотой болезни Крона ; b) rs4495224 [29] , вариант SNP A/C, и rs7720838 [30], оба из которых, как предполагается, являются сайтами связывания в PTERG4 для фактора транскрипции NF-κB , были связаны с болезнью Крона в трех независимых когортах, при этом ассоциация между rs7720838 и болезнью Крона была воспроизведена в других популяциях; и c) определенные аллели в 5p13.1, генной пустыне, близкой к PTGER4 , коррелируют с уровнями экспрессии EP 4 , а также с развитием болезни Крона. [27]

Вариант SNP A/T, rs4434423, [31] в 5'-нетранслируемой области PTGER4 был связан с повышением частоты первичной дисфункции трансплантата в многоцентровом когортном исследовании реципиентов графта разных этнических групп. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171522 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039942 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "PTGER3 prostaglandin e receptor 3 [Homo sapiens (Human)] - Gene - NCBI". Архивировано из оригинала 2016-02-26 . Получено 2017-01-24 .
  6. ^ abcdefghijk Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (сентябрь 2011 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление 15 лет прогресса». Pharmacological Reviews . 63 (3): 471– 538. doi : 10.1124/pr.110.003517 . PMID  21752876.
  7. ^ "PTGER4 prostaglandin e receptor 4 [Homo sapiens (Human)] - Gene - NCBI". Архивировано из оригинала 2017-02-11 . Получено 2017-02-06 .
  8. ^ "Entrez Gene: PTGER4 простагландин E рецептор 4 (подтип EP4)". Архивировано из оригинала 2010-12-05.
  9. ^ "EP4 рецептор - Простаноидные рецепторы - Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии". www.guidetopharmacology.org . Архивировано из оригинала 2 января 2018 г. . Получено 6 мая 2018 г. .
  10. ^ Ичикава А., Сугимото И., Танака С. (2010). «Молекулярная биология гистидиндекарбоксилазы и простагландиновых рецепторов». Труды Японской академии. Серия B, Физические и биологические науки . 86 (8): 848– 66. Bibcode : 2010PJAB ...86..848I. doi : 10.2183/pjab.86.848. PMC 3037517. PMID  20948178. 
  11. ^ abc Pang L, Cai Y, Tang EH, Irwin MG, Ma H, Xia Z (2016). «Сигнализация рецептора простагландина E подтипа 4 в сердце: роль в ишемии/реперфузионном повреждении и гипертрофии сердца». Журнал исследований диабета . 2016 : 1324347. doi : 10.1155/2016/1324347 . PMC 4846751. PMID  27190998 . 
  12. ^ Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F (октябрь 1999). «Простаноидные рецепторы: структуры, свойства и функции». Physiological Reviews . 79 (4): 1193– 226. doi :10.1152/physrev.1999.79.4.1193. PMID  10508233. S2CID  7766467.
  13. ^ abcdef Маркович Т, Якопин Ж, Доленц М.С., Млинарич-Рашчан I (январь 2017 г.). «Структурные особенности подтип-селективных модуляторов рецепторов ЭП». Открытие наркотиков сегодня . 22 (1): 57–71 . doi : 10.1016/j.drudis.2016.08.003 . ПМИД  27506873.
  14. ^ abc Moreno JJ (февраль 2017 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного кишечного эпителиального гомеостаза». European Journal of Pharmacology . 796 : 7–19 . doi :10.1016/j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  15. ^ ab Kalinski P (январь 2012 г.). «Регуляция иммунных реакций простагландином E2». Журнал иммунологии . 188 (1): 21– 8. doi :10.4049/jimmunol.1101029. PMC 3249979. PMID  22187483 . 
  16. ^ аб Корбецкий Дж, Барановска-Босяцка I, Гутовска I, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути». Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49 . doi : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД  25343148.
  17. ^ Ushikubi F, Sugimoto Y, Ichikawa A, Narumiya S (август 2000 г.). «Роли простаноидов, выявленные в исследованиях с использованием мышей, у которых отсутствуют специфические простаноидные рецепторы». Японский журнал фармакологии . 83 (4): 279– 85. doi : 10.1254/jjp.83.279 . PMID  11001172.
  18. ^ Bouayad A, Kajino H, Waleh N, Fouron JC, Andelfinger G, Varma DR, Skoll A, Vazquez A, Gobeil F, Clyman RI, Chemtob S (май 2001 г.). "Характеристика рецепторов PGE2 в артериальном протоке плода и новорожденного ягненка". Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 280 (5): H2342-9. doi : 10.1152/ajpheart.2001.280.5.H2342 . PMID  11299240. S2CID  32049750.
  19. ^ ab Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y (декабрь 2014 г.). «Простаноидные рецепторы и острое воспаление в коже». Biochimie . 107 Pt A: 78– 81. doi :10.1016/j.biochi.2014.08.010. PMID  25179301.
  20. ^ Cai Y, Ying F, Song E, Wang Y, Xu A, Vanhoutte PM, Tang EH (декабрь 2015 г.). «У мышей, лишенных рецептора простагландина E подтипа 4, наблюдается нарушенный липидный метаболизм, обусловленный нарушением клиренса триглицеридов». FASEB Journal . 29 (12): 4924–36 . doi : 10.1096/fj.15-274597 . PMID  26271253. S2CID  28363263.
  21. ^ Хори Р., Накагава Т., Сугимото Ю., Сакамото Т., Ямамото Н., Хамагути К., Ито Дж. (июнь 2009 г.). «Агонист рецептора простагландина E подтипа EP4 защищает улитку от травм, вызванных шумом». Нейронаука . 160 (4): 813–9 . doi :10.1016/j.neuroscience.2009.03.014. hdl : 2433/120543 . PMID  19303430. S2CID  23372528.
  22. ^ De Vito V, Salvadori M, Poapolathep A, Owen H, Rychshanova R, Giorgi M (октябрь 2017 г.). «Фармакокинетическая/фармакодинамическая оценка графипранта в модели воспалительной боли, вызванной каррагинаном, у кролика». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 40 (5): 468– 475. doi :10.1111/jvp.12380. PMID  27925221. S2CID  4170611.
  23. ^ Okumura Y, Yamagishi T, Nukui S, Nakao K (март 2017 г.). «Открытие AAT-008, нового, мощного и селективного антагониста рецептора простагландина EP4». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 27 (5): 1186– 1192. doi :10.1016/j.bmcl.2017.01.067. PMID  28169162.
  24. ^ snpdev. "Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs10440635". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 18 февраля 2017 г. Получено 6 мая 2018 г.
  25. ^ Эванс Д.М., Спенсер CC, Пойнтон Дж.Дж., Су З., Харви Д., Кочан Г., Опперманн Ю., Опперман Ю., Дилти А., Пиринен М., Стоун М.А., Эпплтон Л., Мутсианас Л., Мутсианис Л., Лесли С., Вордсворт Т., Кенна Т.Дж., Карадери Т., Томас Г.П., Уорд М.М., Вейсман М.Х., Фаррар С., Брэдбери Л.А., Даной П., Инман Р.Д., Максимович В., Гладман Д., Рахман П., Морган А., Марзо-Ортега Х., Боунесс П., Гаффни К., Гастон Дж.С., Смит М., Брюгге-Армас Дж., Коуто А.Р., Соррентино Р., Паладини Ф., Феррейра М.А., Сюй Х., Лю Ю, Цзян Л., Лопес-Ларреа С., Диас-Пенья Р., Лопес-Васкес А, Зайатс Т, Бэнд G, Белленгес С, Блэкберн Х, Блэквелл Дж.М., Брэймон Е, Бампстед С.Дж., Касас Дж.П., Корвин А., Крэддок Н., Делоукас П., Дронов С., Дункансон А., Эдкинс С., Фриман С., Гиллман М., Грей Е., Гвиллиам Р., Хаммонд Н., Хант С.Э., Янковски Дж., Джаякумар А, Лэнгфорд С, Лиддл Дж, Маркус Х.С., Мэтью К.Г., Макканн О.Т., Маккарти М.И., Палмер С.Н., Пелтонен Л., Пломин Р., Поттер С.С., Раутанен А., Равиндрараджа Р., Рикеттс М., Самани Н., Сосер С.Дж., Стрэндж А., Трембат Р.К., Вишванатан А.С., Уоллер М., Уэстон П., Уиттакер П., Видаа С, Вуд СЗ, МакВин Г, Reveille JD, Wordsworth BP, Brown MA, Donnelly P (июль 2011 г.). «Взаимодействие между ERAP1 и HLA-B27 при анкилозирующем спондилите подразумевает обработку пептидов в механизме восприимчивости HLA-B27 к заболеванию». Nature Genetics . 43 (8): 761– 7. doi :10.1038/ng.873. PMC 3640413 . PMID  21743469. 
  26. ^ Haroon N (июнь 2015 г.). «Анкилоз при анкилозирующем спондилите: современные концепции». Клиническая ревматология . 34 (6): 1003– 7. doi :10.1007/s10067-015-2956-4. PMID  25935456. S2CID  25930196.
  27. ^ abc Корнехо-Гарсиа Х.А., Перкинс-младший, Хурадо-Эскобар Р., Гарсиа-Мартин Э., Агундес Х.А., Вигера Э., Перес-Санчес Н., Бланка-Лопес Н. (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов». Границы в фармакологии . 7 : 316. дои : 10.3389/fphar.2016.00316 . ПМК 5030812 . ПМИД  27708579. 
  28. ^ "Элементы не найдены - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 19 февраля 2017 г. Получено 6 мая 2018 г.
  29. ^ "Элементы не найдены - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 4 марта 2017 г. Получено 6 мая 2018 г.
  30. ^ "PTGER4 prostaglandin e receptor 4 [Homo sapiens (Human)] - Gene - NCBI". Архивировано из оригинала 2018-05-06 . Получено 2017-02-19 .
  31. ^ "Элементы не найдены - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 4 марта 2017 г. Получено 6 мая 2018 г.
  • "Простаноидные рецепторы: EP4". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2016-03-03 . Получено 2008-12-09 .

Дальнейшее чтение

  • Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (февраль 1995 г.). «Хромосомная локализация семейства генов простаноидных рецепторов человека». Genomics . 25 (3): 740– 2. doi :10.1016/0888-7543(95)80022-E. PMID  7759114.
  • Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (март 2015 г.). «Агонист рецепторов PGE2 мизопростол защищает мозг от внутримозгового кровоизлияния у мышей». Neurobiology of Aging . 36 (3): 1439– 50. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2014.12.029. PMC  4417504 . PMID  25623334.
  • Regan JW, Bailey TJ, Pepperl DJ, Pierce KL, Bogardus AM, Donello JE, Fairbairn CE, Kedzie KM, Woodward DF, Gil DW (август 1994). «Клонирование нового человеческого рецептора простагландина с характеристиками фармакологически определенного подтипа EP2». Молекулярная фармакология . 46 (2): 213–20 . PMID  8078484.
  • Bastien L, Sawyer N, Grygorczyk R, Metters KM, Adam M (апрель 1994 г.). «Клонирование, функциональная экспрессия и характеристика подтипа EP2 человеческого рецептора простагландина E2». Журнал биологической химии . 269 (16): 11873– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32654-6 . PMID  8163486.
  • An S, Yang J, Xia M, Goetzl EJ (ноябрь 1993 г.). «Клонирование и экспрессия подтипа EP2 человеческих рецепторов для простагландина E2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 197 (1): 263– 70. doi :10.1006/bbrc.1993.2470. PMID  8250933.
  • Foord SM, Marks B, Stolz M, Bufflier E, Fraser NJ, Lee MG (июль 1996 г.). «Структура гена рецептора простагландина EP4 и связанных с ним псевдогенов». Genomics . 35 (1): 182– 8. doi :10.1006/geno.1996.0337. PMID  8661119.
  • Fedyk ER, Phipps RP (октябрь 1996 г.). «Рецепторы простагландина E2 подтипов EP2 и EP4 регулируют активацию и дифференциацию мышиных В-лимфоцитов в клетки, секретирующие IgE». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (20): 10978– 83. Bibcode : 1996PNAS...9310978F. doi : 10.1073 /pnas.93.20.10978 . PMC  38269. PMID  8855294.
  • Мори К., Танака И., Котани М., Мияока Ф., Сандо Т., Муро С., Сасаки Ю., Накагава О., Огава Ю., Усуи Т., Одзаки С., Итикава А., Нарумия С., Накао К. (июнь 1996 г.). «Экспрессия генов подтипа EP4 рецептора простагландина E человека: дифференциальная регуляция в клетках моноцитоидного и лимфоидного происхождения с помощью сложного эфира форбола». Журнал молекулярной медицины . 74 (6): 333–6 . doi : 10.1007/BF00207510. HDL : 2433/160737 . PMID  8862514. S2CID  20377539.
  • Mukhopadhyay P, Geoghegan TE, Patil RV, Bhattacherjee P, Paterson CA (май 1997 г.). «Обнаружение рецепторов EP2, EP4 и FP в клетках цилиарного эпителия и цилиарных мышц человека». Биохимическая фармакология . 53 (9): 1249– 55. doi :10.1016/S0006-2952(97)00011-7. PMID  9214685.
  • Cosme R, Lublin D, Takafuji V, Lynch K, Roche JK (июль 2000 г.). «Простаноиды в слизистой оболочке толстой кишки человека: влияние воспаления на экспрессию рецептора PGE(2)». Иммунология человека . 61 (7): 684–96 . doi :10.1016/S0198-8859(00)00131-2. PMID  10880739.
  • Desai S, April H, Nwaneshiudu C, Ashby B (декабрь 2000 г.). «Сравнение интернализации, индуцированной агонистом, рецепторов простагландина человека EP2 и EP4: роль карбоксильного конца в секвестрации рецептора EP4». Молекулярная фармакология . 58 (6): 1279– 86. doi :10.1124/mol.58.6.1279. PMID  11093764.
  • Sales KJ, Katz AA, Davis M, Hinz S, Soeters RP, Hofmeyr MD, Millar RP, Jabbour HN (май 2001 г.). «Экспрессия циклооксигеназы-2 и синтез простагландина E(2) повышаются при карциномах шейки матки: возможная аутокринная/паракринная регуляция функции неопластических клеток через рецепторы EP2/EP4». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (5): 2243– 9. doi :10.1210/jcem.86.5.7442. PMC  2694306. PMID  11344234 .
  • Faour WH, He Y, He QW, de Ladurantaye M, Quintero M, Mancini A, Di Battista JA (август 2001 г.). «Простагландин E(2) регулирует уровень и стабильность мРНК циклооксигеназы-2 посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы p38 в обработанных интерлейкином-1 бета синовиальных фибробластах человека». Журнал биологической химии . 276 (34): 31720– 31. doi : 10.1074/jbc.M104036200 . PMID  11423555.
  • Desai S, Ashby B (июль 2001 г.). «Интернализация, вызванная агонистом, и активация митоген-активируемой протеинкиназы рецептора человеческого простагландина EP4». FEBS Letters . 501 ( 2–3 ): 156–60 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)02640-0 . PMID  11470276. S2CID  29938003.
  • Slipetz D, Buchanan S, Mackereth C, Brewer N, Pellow V, Hao C, Adam M, Abramovitz M, Metters KM (октябрь 2001 г.). «Секвестрация и фосфорилирование рецептора простагландина E2 EP4: зависимость от C-концевого хвоста». Биохимическая фармакология . 62 (8): 997– 1012. doi :10.1016/S0006-2952(01)00742-0. PMID  11597569. S2CID  25415232.
  • Fujino H, West KA, Regan JW (январь 2002 г.). «Фосфорилирование гликогенсинтазы киназы-3 и стимуляция сигнализации фактора Т-клеток после активации простаноидных рецепторов EP2 и EP4 простагландином E2». Журнал биологической химии . 277 (4): 2614– 9. doi : 10.1074/jbc.M109440200 . PMID  11706038.
  • Муто М., Ватанабе К., Китамура Т., Сёдзи И., Такахаши М., Кавамори Т., Тани К., Кобаяши М., Маруяма Т., Кобаяши К., Охучида С., Сугимото Ю., Нарумия С., Сугимура Т., Вакабаяши К. (январь 2002 г.). «Участие подтипа EP (4) рецептора простагландина E в канцерогенезе толстой кишки». Исследования рака . 62 (1): 28–32 . PMID  11782353.
  • Kvirkvelia N, Vojnovic I, Warner TD, Athie-Morales V, Free P, Rayment N, Chain BM, Rademacher TW, Lund T, Roitt IM, Delves PJ (февраль 2002 г.). «Простагландин E2, вырабатываемый плацентой, действует через рецептор EP4, ингибируя IL-2-зависимую пролиферацию Т-клеток CTLL-2». Clinical and Experimental Immunology . 127 (2): 263– 9. doi :10.1046/j.1365-2249.2002.01718.x. PMC  1906325 . PMID  11876748.
  • Asano T, Shoda J, Ueda T, Kawamoto T, Todoroki T, Shimonishi M, Tanabe T, Sugimoto Y, Ichikawa A, Mutoh M, Tanaka N, Miwa M (апрель 2002 г.). «Экспрессия циклооксигеназы-2 и простагландиновых E-рецепторов при карциноме желчного пузыря: решающая роль метаболизма арахидоната в росте и прогрессировании опухоли». Clinical Cancer Research . 8 (4): 1157–67 . PMID  11948128.
  • Киверис А., Марущак Э., Сенчина М. (март 2002 г.). «Оптимизация выделения РНК из тканей глаза человека и анализ экспрессии мРНК простаноидных рецепторов с использованием ОТ-ПЦР». Molecular Vision . 8 : 51– 8. PMID  11951086.
  • Scandella E, Men Y, Gillessen S, Förster R, Groettrup M (август 2002 г.). «Простагландин E2 является ключевым фактором для поверхностной экспрессии CCR7 и миграции дендритных клеток, полученных из моноцитов». Blood . 100 (4): 1354– 61. doi :10.1182/blood-2001-11-0017. PMID  12149218.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецептор_простагландина_EP4&oldid=1267914484"