ПБТ2
ПБТ2
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
5,7-Дихлор-2-[(диметиламино)метил]хинолин-8-ол
Идентификаторы
  • 747408-78-2 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 8191585
CID PubChem
  • 10016012
УНИИ
  • Q7K6GJQ4O4 проверятьИ
  • DTXSID701029571
  • InChI=1S/C12H12Cl2N2O/c1-16(2)6-7-3-4-8-9(13)5-10(14)12(17)11(8)15-7/h3-5,17H, 6Х2,1-2Н3
    Ключ: YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N
  • CN(C)CC1=NC2=C(C=C1)C(=CC(=C2O)Cl)Cl
Характеристики
С12Н12Cl2N2O​​​​​​​​
Молярная масса271,14  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

PBT2 — это безопасный для человека ионофор цинка [1] и экспериментальный кандидат на лекарственные препараты. Это аналог 8-гидроксихинолина второго поколения [2], призванный стать преемником клиохинола и потенциальным средством лечения болезни Альцгеймера [3] и болезни Хантингтона .

Клинические испытания

PBT2 был предметом трех клинических испытаний II фазы при болезни Альцгеймера («EURO») [4] , «IMAGINE» и «IMAGINE EXTENSION») и одного испытания при болезни Гентингтона («REACH2HD») [5] .

Результаты эффективности когнитивных функций при болезни Альцгеймера были неоднозначными. Испытание EURO показало некоторые улучшения когнитивных функций, в частности, в области исполнительных функций, в то время как исследование IMAGINE не показало. [6] [7] [8] [9] Хотя нет никаких доказательств того, что PBT2 приносит какую-либо пользу при деменции при болезни Альцгеймера, [10] число субъектов, получавших лечение PBT2 при болезни Альцгеймера в плацебо-контролируемых исследованиях фазы II (N~76), ограничено, и исследования не были рассчитаны на выявление когнитивных результатов. В испытании фазы II PBT2 при болезни Хантингтона, хотя общий измеренный когнитивный композит не улучшился, домен исполнительных функций в составе композита значительно улучшился. [6] [7]

Исследования фазы II при болезни Альцгеймера

PBT2-201 (EURO) было 12-недельным рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, параллельным исследованием в трех группах (фаза II) для оценки безопасности, переносимости и эффективности двух уровней доз PBT2 для замедления прогрессирования заболевания у пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера. Было включено семьдесят восемь (78) пациентов, и все они были оценены на безопасность и эффективность. Лечение PBT2 в дозе 50 и 250 мг в день хорошо переносилось пациентами с болезнью Альцгеймера в течение 12 недель лечения, с некоторыми доказательствами того, что доза PBT2 250 мг/день может модулировать определенные биомаркеры, связанные с болезнью Альцгеймера, в частности, значительное снижение уровней Abeta в спинномозговой жидкости и улучшение аспектов когнитивной функции, измеренных с помощью составного z-балла исполнительной функции и отдельных тестов Trails Making Test (TMT), часть B, и тестов Category Fluency. [8]

PBT2-204 (IMAGINE) было 12-месячным исследованием визуализации амилоида мозга, в котором пациентам с легкой формой болезни Альцгеймера (n=42) вводили PBT2 250 мг или плацебо. Сорок два (42) пациента были включены в исследование, и все они были оценены на безопасность и эффективность. Было показано, что PBT2 безопасен и очень хорошо переносится в течение 52 недель, с профилем побочных эффектов, эквивалентным между группами плацебо и лечения. Не было никакой разницы в уровнях амилоида мозга между группами, получавшими PBT2 и плацебо, по данным PiB. [9]

PBT2-204-Ext (расширение) [11] Тридцать три (n=33) пациента продолжили прием 250 мг PBT2 в открытом расширенном исследовании и были оценены на предмет безопасности и эффективности, при этом n=27 пациентов завершили исследование. Результаты по безопасности указывают на то, что более длительное лечение (до 104 недель) с PBT2 250 мг хорошо переносилось пациентами с продромальной или легкой формой БА. Результаты по безопасности в этом исследовании согласуются с теми, которые можно было бы ожидать в популяции пожилых людей с продромальной или легкой формой БА.

Исследование фазы II в HD

PBT2-203 (Reach2HD) [5] было 6-месячным исследованием безопасности, переносимости и эффективности при HD. Пациенты с ранней и средней стадией HD (n=109) получали PBT2 100 мг, PBT2 250 мг или плацебо один раз в день. Основной целью исследования была оценка безопасности и переносимости двух уровней доз PBT2 (100 мг и 250 мг, один раз в день) по сравнению с плацебо через 26 недель у участников с ранней и средней стадией HD. Было показано, что PBT2 безопасен и хорошо переносится в течение 26 недель, с профилем побочных эффектов, эквивалентным между группами плацебо и PBT2.

Вторичные цели исследования были сосредоточены на конкретных симптомах или проявлениях HD. Первичная цель эффективности исследования состояла в определении влияния PBT2 на познание, измеренного с помощью батареи когнитивных тестов, состоящей из теста на беглость речи по категориям, частей A и B TMT, поиска по карте, теста на модальности символов и цифр, теста на чтение слов Струпа, задания на скоростное нажатие и MoCA. Результаты этих оценок использовались для расчета трех составных z-баллов познания — основного составного z-балла, исследовательского составного z-балла и z-балла исполнительных функций.

PBT2 показал признаки улучшения некоторых аспектов когнитивной функции в исследовании. Доза PBT2 250 мг, вводимая один раз в день, показала лучшую и статистически значимую эффективность в течение 12-недельного периода лечения по сравнению с плацебо для основного составного показателя когнитивных функций (p=0,020), z-показателя исследовательского составного показателя когнитивных функций (p=0,016), составного показателя Z исполнительных функций (p=0,005) и TMT Часть B (p<0,001), инструмента когнитивной оценки. На 26 неделе TMT Часть B статистически значимо улучшилась (p=0,042), а составной показатель z исполнительных функций имел тенденцию к улучшению. У пациентов с ранней HD (общая функциональная емкость 11–13) составной показатель z исполнительных функций статистически значимо улучшился (p=0,038).

В целом результаты указывают на то, что необходимы более масштабные исследования для полной оценки профиля безопасности и эффективности PBT2 при болезни Альцгеймера и болезни Гентингтона. [10] [5]

Другие приложения

PBT2 изучался на предмет его потенциального использования при лечении инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью . [12] [13] В сочетании с цинком было показано, что PBT2 устраняет устойчивость к антибиотикам у ряда клинически значимых бактериальных патогенов, включая Streptococcus pneumoniae, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), стрептококк группы A (GAS) и ванкомицин-резистентный Enterococcus (VRE) как in vitro , так и в модели инфекции на мышах . [1] [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Bohlmann, Lisa; De Oliveira, David MP; El-Deeb, Ibrahim M.; Brazel, Erin B.; Harbison-Price, Nichaela; Ong, Cheryl-lynn Y.; Rivera-Hernandez, Tania; Ferguson, Scott A.; Cork, Amanda J.; Phan, Minh-Duy; Soderholm, Amelia T.; Davies, Mark R.; Nimmo, Graeme R.; Dougan, Gordon; Schembri, Mark A.; Cook, Gregory M.; McEwan, Alastair G.; von Itzstein, Mark; McDevitt, Christopher A.; Walker, Mark J.; Kline, Kimberly A. (11 декабря 2018 г.). «Химическая синергия между ионофором PBT2 и цинком устраняет устойчивость к антибиотикам». mBio . 9 (6). дои : 10.1128/mBio.02391-18 . ПМК  6299484 . ПМИД  30538186.
  2. ^ Адлард, Пол А.; Черни, Роберт А.; Финкельштейн, Дэвид И.; Готье, Элизабет; Робб, Элизия; Кортес, Михалина; Волитакис, Ирен; Лю, Сян; и др. (2008). «Быстрое восстановление познавательных способностей у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера с помощью аналогов 8-гидроксихинолина связано с уменьшением интерстициального Aβ». Neuron . 59 (1): 43– 55. doi : 10.1016/j.neuron.2008.06.018 . PMID  18614028.
  3. ^ Дьюс, Джеймс А.; Цацанис, Эндрю; Катер, Майкл А.; Джеймс, Саймон А.; Робб, Элизия; Вихе, Крутика; Леонг, Су Линг; Перес, Кейла; и др. (2010). «Активность ферроксидазы, экспортирующей железо в β-амилоидный белок-предшественник, ингибируется цинком при болезни Альцгеймера». Cell . 142 (6): 857– 67. doi :10.1016/j.cell.2010.08.014. PMC 2943017 . PMID  20817278. 
    • «Найдена функция белка болезни Альцгеймера». ScienceDaily (пресс-релиз). 10 сентября 2010 г.
  4. ^ Ланнфельт, Л; и др. (2008). "«Безопасность, эффективность и биомаркерные результаты PBT2 при использовании Abeta в качестве модифицирующей терапии болезни Альцгеймера: фаза IIa, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование»". Lancet Neurol . 7 (9): 779– 786. doi :10.1016/s1474-4422(08)70167-4. PMID  18672400. S2CID  44765010.
  5. ^ abc Huntington Study Group Reach2HD Investigators (2015). «Безопасность, переносимость и эффективность PBT2 при болезни Хантингтона: фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Lancet Neurol . 14 (1): 39– 47. doi :10.1016/S1474-4422(14)70262-5. PMID  25467848. S2CID  7199604.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  6. ^ ab "Prana Biotech падает на 76%; лекарство не проходит испытания в исследовании болезни Альцгеймера"
  7. ^ ab "PBT2 падает во время второй фазы испытаний болезни Альцгеймера"
  8. ^ ab Lannfelt, L; et al. (2008). «Безопасность, эффективность и биомаркерные результаты PBT2 при нацеливании Abeta в качестве модифицирующей терапии болезни Альцгеймера: фаза IIa, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Lancet Neurol . 7 (9): 779– 786. doi :10.1016/s1474-4422(08)70167-4. PMID  18672400. S2CID  44765010.
  9. ^ ab "Prana Biotechnology объявляет об основных результатах исследования IMAGINE фазы 2 PBT2 при болезни Альцгеймера". 31 марта 2014 г.
  10. ^ ab "Нет никаких доказательств того, что MPAC (PBT1 или PBT2) приносят пользу при деменции Альцгеймера"
  11. ^ «Prana объявляет о результатах безопасности расширенного исследования IMAGINE при болезни Альцгеймера». 30 июня 2015 г.
  12. ↑ Мельбурнский университет (12 января 2022 г.). «Преодоление устойчивости бактерий к антибиотикам для спасения передовых методов лечения».
  13. ^ ab Brazel, Erin B.; Tan, Aimee; Neville, Stephanie L.; Iverson, Amy R.; Udagedara, Saumya R.; Cunningham, Bliss A.; Sikanyika, Mwilye; Oliveira, David MP De; Keller, Bernhard; Bohlmann, Lisa; El-Deeb, Ibrahim M. (2022-01-11). "Нарушение регуляции гомеостаза цинка Streptococcus pneumoniae нарушает устойчивость к ампициллину в модели инфекции пневмонии". Cell Reports . 38 (2): 110202. doi : 10.1016/j.celrep.2021.110202 . ISSN  2211-1247. PMC 9084593 . PMID  35021083. S2CID  245890773. 
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PBT2&oldid=1137027176"