ингибитор ПАРП

Ингибиторы PARP — это название препаратов, представляющих собой группу фармакологических ингибиторов фермента поли - АДФ -рибозополимеразы (PARP), который играет роль в восстановлении ДНК в поврежденных клетках.

Медицинское применение этих препаратов включает лечение наследственных видов рака . ^[1] Некоторые формы рака в большей степени зависят от PARP, чем от обычных клеток, что делает PARP ( PARP1 , PARP2 и т. д.) привлекательной мишенью для терапии рака. ^{[2] [3] [4] [5]} Ингибиторы PARP, по-видимому, улучшают выживаемость без прогрессирования у женщин с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников , о чем свидетельствует, главным образом, олапариб, добавленный к традиционному лечению. ^[6]

Помимо их использования в терапии рака, ингибиторы PARP считаются потенциальным средством лечения острых опасных для жизни заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда , а также длительных нейродегенеративных заболеваний . ^[7]

• Олапариб : в декабре 2014 года EMA и FDA США одобрили олапариб в качестве монотерапии (по 400 мг два раза в день) для пациентов с распространенным раком яичников с мутацией герминативного гена BRCA (gBRCAm), которые ранее прошли три или более линий химиотерапии.
• Рукапариб : 19 декабря 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило ускоренное одобрение для ранее леченного рака яичников с мутацией BRCA. ^[8] В апреле 2018 года препарат получил одобрение FDA.
• Нирапариб : в марте 2017 года одобрен FDA США для лечения эпителиального рака яичников , рака фаллопиевых труб и первичного рака брюшины . ^{[9] [10]} Ингибитор PARP1 и PARP2. ^[11]
• Талазопариб был одобрен в 2018 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака молочной железы с мутациями BRCA зародышевой линии. ^[12]

Основная функция радиотерапии — вызывать разрывы нитей ДНК, вызывая серьезные повреждения ДНК и приводя к гибели клеток. Радиотерапия может убить 100% любых целевых клеток, но доза, необходимая для этого, вызовет неприемлемые побочные эффекты для здоровой ткани. Поэтому радиотерапию можно проводить только до определенного уровня воздействия радиации. Сочетание радиотерапии с ингибиторами PARP дает многообещающие результаты, поскольку ингибиторы приведут к образованию двухцепочечных разрывов из одноцепочечных разрывов, полученных в результате радиотерапии в опухолевой ткани с мутациями BRCA1/BRCA2. Следовательно, эта комбинация может привести либо к более мощной терапии с той же дозой радиации, либо к аналогичной мощной терапии с меньшей дозой радиации. ^[13]

ДНК повреждается тысячи раз в течение каждого клеточного цикла, и это повреждение должно быть восстановлено, в том числе в раковых клетках. В противном случае клетки могут погибнуть из-за этого повреждения. ^[14] Химиотерапия и лучевая терапия пытаются убить раковые клетки, вызывая высокие уровни повреждения ДНК. Ингибируя восстановление ДНК PARP1, можно повысить эффективность этих методов лечения. ^[15]

BRCA1 , BRCA2 и PALB2 ^[16] — это белки, которые важны для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК с помощью пути безошибочной гомологичной рекомбинационной репарации, или HRR. Когда ген одного из этих белков мутирует, изменение может привести к ошибкам в восстановлении ДНК, которые в конечном итоге могут вызвать рак молочной железы. Мутации в этих генах также могут вызывать рак яичников , эндометрия , поджелудочной железы и простаты . ^[17] При одновременном достаточном повреждении измененный ген может вызвать гибель клеток.

PARP1 — это белок, который важен для восстановления одноцепочечных разрывов («разрывов» в ДНК). Если такие разрывы остаются невосстановленными до тех пор, пока ДНК не будет реплицирована (что должно предшествовать делению клетки), то сама репликация может привести к образованию двухцепочечных разрывов. ^[18] Основная функция PARP (расположенного в ядре клетки) — обнаружение и инициирование немедленного клеточного ответа на метаболические, химические или радиационно-индуцированные одноцепочечные разрывы ДНК (SSB) путем подачи сигнала ферментативному механизму, задействованному в восстановлении SSB. Раковые клетки, которые уже имеют дефицит гомологичной рекомбинационной репарации ДНК (из-за мутации в BRCA1, BRCA2 или PALP2), чувствительны к целенаправленному ингибированию PARP, ключевого компонента альтернативных резервных путей восстановления. ^[17] Выявление больных раком с биомаркерами дефицита гомологичной рекомбинации указывает на то, что эти пациенты, вероятно, получат пользу от терапии ингибиторами PARP. ^[17]

Препараты, которые ингибируют PARP1, вызывают образование множественных двунитевых разрывов таким образом, и в опухолях с мутациями BRCA1 , BRCA2 или PALB2 ^[16] эти двунитевые разрывы не могут быть эффективно восстановлены, что приводит к гибели клеток. Нормальные клетки, которые не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые клетки, и которые не имеют никаких мутировавших BRCA1 или BRCA2, все еще имеют гомологичную работу по восстановлению, что позволяет им пережить ингибирование PARP. ^[19]

Ингибиторы PARP приводят к захвату белков PARP на ДНК, а также блокируют их каталитическое действие. ^[20] Это препятствует репликации, вызывая гибель клеток, преимущественно раковых, которые растут быстрее, чем нераковые клетки.

Некоторые раковые клетки, в которых отсутствует супрессор опухолей PTEN, могут быть чувствительны к ингибиторам PARP из-за снижения регуляции Rad51 , критического компонента гомологичной рекомбинации , хотя другие данные свидетельствуют о том, что PTEN может не регулировать Rad51. ^{[3] [21]} Следовательно, ингибиторы PARP могут быть эффективны против многих опухолей с дефектом PTEN ^[4] (например, некоторых агрессивных форм рака предстательной железы ).

Раковые клетки с низким содержанием кислорода (например, в быстрорастущих опухолях) чувствительны к ингибиторам PARP. ^[22]

Избыточная активность PARP-1 может усугубить патогенез инсульта, инфаркта миокарда, нейродегенерации и ряда других заболеваний из-за чрезмерного воспаления. Таким образом, уменьшение воспаления путем ингибирования PARP-1 может смягчить эти состояния. ^[23] Ингибиторы PARP, такие как олапариб , в экспериментальных условиях, по-видимому, полезны для ограничения мерцательной аритмии и других сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с повреждением ДНК . ^[24]

Побочные эффекты лечения рака ингибиторами PARP могут включать нейтропению и риск анемии . [ ^25] Люди, принимающие это лекарство, также часто жалуются на усталость. ^[25] Профиль токсичности ингибиторов PARP при лечении рака не оказался более серьезным, чем у химиотерапевтических агентов, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять влияние этого лекарства на качество жизни после лечения. ^[25]

При комбинировании лечения ингибиторами PARP с сопутствующей химиотерапией риск более серьезных побочных эффектов или нежелательных эффектов, как полагают, увеличивается с 45% (только химиотерапия) до 51% (химиотерапия плюс терапия ингибиторами PARP). ^[26]

Этот раздел необходимо обновить . Причина такова: многие из этих препаратов в настоящее время одобрены и используются в клинической практике. Пожалуйста, помогите обновить эту статью, чтобы отразить последние события или новую доступную информацию. ( Январь 2025 г. )

Начата фаза III:

• Талазопариб после испытаний на поздних стадиях гематологических злокачественных новообразований и на поздних стадиях или рецидивирующих солидных опухолей. ^[27] В 2013 году началась фаза III для метастатического рака молочной железы с мутацией гена BRCA. ^[28]
• Велипариб , июнь 2014 г., в фазе III испытаний, для лечения распространенного рака яичников, трижды негативного рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). ^[29]
• Памипариб (BGB-290) Для лечения рака яичников, первый пациент был зарегистрирован в мае 2018 г. ^[30] Это ингибитор PARP1 и PARP2. ^{[31] [32]}

Начат этап II:

• Олапариб (разработанный компанией AstraZeneca ) для лечения рака молочной железы, яичников и колоректального рака . ^{[33] [34]}
• Испытание Olaparib TOPARP-A для использования при распространенном раке предстательной железы (опубликовано около 21 апреля 2015 г.) ^[35]
• Рукапариб при метастатическом раке молочной железы и яичников.
• Велипариб при метастатической меланоме.
• CEP 9722 ^[36] для немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) ^[37]
• E7016 (разработано Eisai ): прошло II фазу испытаний при меланоме. ^[29]

В настоящее время прекращено:

• В 2012 году было установлено, что инипариб (BSI 201, разработанный компанией Sanofi ) не является истинным ингибитором PARP ^{[38] [39]} и не прошел испытания при тройном негативном раке молочной железы . ^[37] В 2013 году компания Sanofi сообщила, что инипариб не помог пациентам с плоскоклеточным раком легких в исследовании фазы III, что побудило компанию прекратить исследования некогда многообещающего соединения. ^{[40] [41]}

Экспериментальный:

• 3-Аминобензамид , прототипический ингибитор PARP. ^[42]

Несмотря на клинический успех ингибиторов PARP, их эффективность ограничена развитием резистентности. Таким образом, преодоление резистентности стало основным направлением в области исследований ингибиторов PARP, что побудило к всесторонним исследованиям механизмов резистентности. В настоящее время восстановление HR, вызванное реверсией, установлено как наиболее распространенный механизм резистентности. Восстановление HR, вызванное реверсией, является результатом вторичных мутационных событий в BRCA1, BRCA2 или других факторах, связанных с HR, которые восстанавливают функцию белка и, таким образом, эффективность HR. HR также может быть восстановлен без событий реверсии. Например, было показано, что потеря защиты концов (например, через потерю 53BP1) восстанавливает HR. Другие механизмы резистентности включают усиленный отток лекарств, восстановление защиты репликативной вилки ДНК, мутации в PARP1 и снижение регуляции PARG. ^[43]

• ПАРП1
• Партанатос  – гибель клеток, зависящая от PARP-1

На Викискладе есть медиафайлы по теме ингибиторы PARP .

• Информационный сайт об ингибиторах Parp
• Структура ПАРП