ПАК-1
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
ПАК-1
Идентификаторы
  • 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N - [(2-гидрокси-3-проп-
    2-енил-фенил)метилиденамино]ацетамид
Номер CAS
  • 315183-21-2 проверятьИ
CID PubChem
  • 1185541
ИУФАР/БПС
  • 5238
ChemSpider
  • 12272376 проверятьИ
УНИИ
  • 9LIS8N0B2C
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID30897425
Информационная карта ECHA100.164.322
Химические и физические данные
ФормулаС23Н28N4О2​​​​​​​
Молярная масса392,503  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C=CCc3cccc(/C=N\NC(=O)CN2CCN(Cc1ccccc1)CC2)c3O
  • ИнЧИ=1S/C23H28N4O2/c1-2-7-20-10-6-11-21(23(20)29)16-24-25-22(28)18-27-14-12-26( 13-15-27)17-19-8-4-3-5-9-19/h2-6,8-11,16,29H,1,7,12-15,17-18H2,(H,25,28)/b24-16- проверятьИ
  • Ключ:YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N проверятьИ
  (проверять)

PAC-1 ( первое соединение, активирующее прокаспазу ) — это синтезированное химическое соединение, которое избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках. [примечание 1] В 2016 году FDA присвоило ему статус орфанного препарата .

История

PAC-1 был обнаружен в лаборатории профессора Пола Хергенротера в Иллинойсском университете в Урбане-Шампейне в ходе процесса, в ходе которого проверялись многие химические вещества на противоопухолевый потенциал. Эта молекула, будучи доставленной в раковые клетки, подает клеткам сигнал к самоуничтожению, активируя белок-«палач» — прокаспазу-3. Затем активированный белок-палач запускает каскад событий, который разрушает механизмы клетки. В 2011 году была основана компания Vanquish Oncology Inc. для продвижения PAC-1 к клиническим испытаниям на людях. В 2013 году компания Vanquish объявила о многомиллионном инвестировании в компанию со стороны бизнес-ангелов. В 2015 году открылась фаза I клинического испытания PAC-1 для набора онкологических больных, а в 2016 году было объявлено, что FDA присвоило PAC-1 статус орфанного препарата для лечения глиобластомы , а в конце 2017 года началось испытание фазы 1b PAC-1 в сочетании с темозоломидом для лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой или анапластической астроцитомой. [ необходима цитата ]

Механизм действия

В клетках белок-исполнитель, каспаза-3, хранится в своей неактивной форме, прокаспазе-3. Таким образом, клетка может быстро подвергнуться апоптозу, активируя белок, который уже там находится. Эта неактивная форма называется зимогеном . Известно, что прокаспаза-3 ингибируется низким уровнем цинка. PAC-1 активирует прокаспазу-3, хелатируя цинк, тем самым снимая ингибирование, опосредованное цинком. Это позволяет прокаспазе-3 быть активным ферментом, и затем она может расщепить другую молекулу прокаспазы-3 до активной каспазы-3. Каспаза-3 может дополнительно активировать другие молекулы прокаспазы-3 в клетке, вызывая экспоненциальное увеличение концентрации каспазы-3. PAC-1 облегчает этот процесс и заставляет клетку быстро подвергнуться апоптозу. [1]

Этот прямой механизм активации прокаспазы-3 для PAC-1 был подтвержден другими лабораториями: в 2013 году лабораторией Мегени в ходе исследований роли каспазы-3 в кардиомиоцитах [2] , в 2014 году лабораторией Ву в ходе обширного исследования противораковой активности и механизма действия PAC-1 и производных [3] и в 2015 году лабораторией Ганди в ходе исследования потенциала PAC-1 и производного B-PAC-1 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). [4]

Исследования с нокаутированными клетками показали важность прокаспазы-7 как вторичной или альтернативной мишени для PAC-1, особенно при отсутствии прокаспазы-3. Например, эксперименты с использованием эмбриональных фибробластов мыши (MEF) демонстрируют, что двойной нокаут генов CASP3 и CASP7 приводит к клеткам, которые нечувствительны к проапоптотическим эффектам класса соединений PAC-1, а нокаутирование либо CASP3, либо CASP7 снова сенсибилизирует эти клетки к соединениям типа PAC-1. [5] Недавние эксперименты с использованием линий раковых клеток с делецией CASP3 с помощью CRISPR также согласуются с этим результатом. [6] Активация прокаспазы-7 с помощью PAC-1 согласуется с биохимическими данными, хотя относительная важность мишени прокаспазы-7 в клетках с функциональной прокаспазой-3 не определена. [ необходима цитата ]

Потенциальная проблема селективности возникает, поскольку прокаспаза-3 присутствует в большинстве клеток организма. Однако было показано, что во многих видах рака, включая некоторые нейробластомы , лимфомы , лейкемии , меланомы и рак печени , прокаспаза-3 присутствует в более высоких концентрациях. [1] Например, клетки рака легких могут иметь в 1000 раз больше прокаспазы-3, чем нормальные клетки. [1] Поэтому, контролируя дозировку, можно добиться селективности между нормальными и раковыми клетками. [ необходима цитата ]

В дополнение к своей автономной активности, PAC-1 также продемонстрировал заметный синергизм с различными одобренными противораковыми препаратами, например, с ингибиторами BRAF и MEK в мышиных моделях меланомы [7] и с обычными химиотерапевтическими средствами, такими как доксорубицин, у домашних собак со спонтанными раковыми заболеваниями , включая лимфому и метастатическую остеосаркому [8] и с темозоломидом у домашних собак с естественно возникшей глиомой [9] .

Vanquish Oncology сообщила о своем намерении начать клиническое исследование фазы I на людях с участием онкологических больных в начале 2015 года, и, действительно, исследование фазы 1 PAC-1 открылось для регистрации в феврале 2015 года (NCT02355535). Это исследование проводится в онкологическом центре Университета Иллинойса в Чикаго, в онкологическом центре Сиднея Киммела в Университете Джонса Хопкинса и в больнице Regions в Сент-Поле, штат Миннесота. Исследование фазы 1b PAC-1 плюс темозоломид открылось в конце 2017 года в тех же трех центрах (NCT03332355); пациенты с глиомой высокой степени злокачественности (мультиформная глиобластома (GBM) или анапластическая астроцитома) после прогрессирования после стандартной терапии первой линии имеют право на участие в этом исследовании. [ необходима ссылка ]

Испытания на животных

PAC-1 примечателен уникальным путем, который он прошел в клинике, так как это, возможно, единственный препарат от рака, который сначала был тщательно оценен на домашних собаках со спонтанным раком в качестве прелюдии к клиническому испытанию на людях. В 2010 году исследование показало, что PAC-1 безопасен для собак, а второе исследование, опубликованное позже в том же году, сообщило, что производное PAC-1 (названное S-PAC-1) хорошо переносилось в небольшом клиническом испытании фазы I на собаках с лимфомой. Совсем недавно, в дополнение к этой активности в качестве единственного агента, PAC-1 продемонстрировал мощный синергизм с одобренными противораковыми препаратами, например, с доксорубицином при лечении домашних собак с лимфомой и метастатической остеосаркомой [8] и с темозоломидом при лечении домашних собак со спонтанной глиомой [9] .

Клинические испытания на людях

PAC-1 в настоящее время тестируется в следующих клинических испытаниях на людях:

  1. Номер клинического исследования NCT02355535 для «Прокаспазоактивирующего соединения-1 (PAC-1) в лечении запущенных злокачественных новообразований - Компонент 1» на ClinicalTrials.gov
  2. Номер клинического исследования NCT03332355 для «Прокаспазоактивирующего соединения-1 (PAC-1) в лечении запущенных злокачественных новообразований - Компонент 2» на ClinicalTrials.gov
  3. Номер клинического исследования NCT03927248 для «PAC-1 для лечения рефрактерного метастатического рака почки» на ClinicalTrials.gov

Примечания

  1. ^ В этой статье речь идет о противоопухолевой молекуле, а не об специфическом антителе, активирующем интегрин a2iib3, с тем же названием.

Ссылки

  1. ^ abc Putt KS, Chen GW, Pearson JM, Sandhorst JS, Hoagland MS, Kwon JT и др. (октябрь 2006 г.). «Активация прокаспазы-3 малыми молекулами в каспазу-3 как персонализированная стратегия борьбы с раком». Nature Chemical Biology . 2 (10): 543– 550. doi :10.1038/nchembio814. PMID  16936720. S2CID  1689173.
  2. ^ Путинский C, Абдул-Гани M, Стайлз R, Брюнетт S, Дик SA, Фернандо P, Мегени LA (октябрь 2013 г.). «Внутренне-опосредованная активация каспазы необходима для гипертрофии кардиомиоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (43): E4079 – E4087 . Bibcode : 2013PNAS..110E4079P. doi : 10.1073/pnas.1315587110 . PMC 3808644. PMID  24101493 .  
  3. ^ Wang F, Wang L, Zhao Y, Li Y, Ping G, Xiao S и др. (декабрь 2014 г.). «Новый активатор прокаспазы-3 на основе малых молекул вызывает апоптоз в раковых клетках и снижает рост опухолей в ксенотрансплантатах рака молочной железы, печени и желчного пузыря человека». Молекулярная онкология . 8 (8): 1640– 1652. doi :10.1016/j.molonc.2014.06.015. PMC 5528581. PMID  25053517 . 
  4. ^ Patel V, Balakrishnan K, Keating MJ, Wierda WG, Gandhi V (февраль 2015 г.). «Экспрессия прокаспаз-убийц и их активация соединением, активирующим прокаспазу, в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза». Blood . 125 (7): 1126– 1136. doi :10.1182/blood-2014-01-546796. PMC 4326772 . PMID  25538042. 
  5. ^ Sarkar A, Balakrishnan K, Chen J, Patel V, Neelapu SS, McMurray JS, Gandhi V (январь 2016 г.). «Молекулярные доказательства хелатирования Zn активирующего прокаспазу соединения B-PAC-1 при В-клеточной лимфоме». Oncotarget . 7 (3): 3461– 3476. doi :10.18632/oncotarget.6505. PMC 4823120 . PMID  26658105. 
  6. ^ Lin A, Giuliano CJ, Palladino A, John KM, Abramowicz C, Yuan ML и др. (сентябрь 2019 г.). «Нецелевая токсичность — распространенный механизм действия противораковых препаратов, проходящих клинические испытания». Science Translational Medicine . 11 (509): eaaw8412. doi :10.1126/scitranslmed.aaw8412. PMC 7717492. PMID  31511426 . 
  7. ^ Peh J, Fan TM, Wycislo KL, Roth HS, Hergenrother PJ (август 2016 г.). «Комбинация активации вемурафениба и прокаспазы-3 является синергической при меланомах с мутантным BRAF». Molecular Cancer Therapeutics . 15 (8): 1859– 1869. doi :10.1158/1535-7163.MCT-16-0025. PMC 4975653 . PMID  27297867. 
  8. ^ ab Botham RC, Roth HS, Book AP, Roady PJ, Fan TM, Hergenrother PJ (август 2016 г.). «Активация малой молекулы прокаспазы-3 повышает чувствительность рака к лечению различными химиотерапевтическими средствами». ACS Central Science . 2 (8): 545– 559. doi :10.1021/acscentsci.6b00165. PMC 4999974 . PMID  27610416. 
  9. ^ ab Joshi AD, Botham RC, Schlein LJ, Roth HS, Mangraviti A, Borodovsky A и др. (октябрь 2017 г.). «Синергическая и целевая терапия с активатором прокаспазы-3 и темозоломидом увеличивает выживаемость в моделях глиомы у грызунов и применима для лечения пациентов со злокачественной глиомой у собак». Oncotarget . 8 (46): 80124– 80138. doi :10.18632/oncotarget.19085. PMC 5655184 . PMID  29113289. 

Дальнейшее чтение

  • Peterson QP, Goode DR, West DC, Ramsey KN, Lee JJ, Hergenrother PJ (апрель 2009 г.). «PAC-1 активирует прокаспазу-3 in vitro посредством снятия ингибирования, опосредованного цинком». Журнал молекулярной биологии . 388 (1): 144– 158. doi :10.1016/j.jmb.2009.03.003. PMC  2714579. PMID  19281821 .
  • Peterson QP, Hsu DC, Goode DR, Novotny CJ, Totten RK, Hergenrother PJ (сентябрь 2009 г.). «Активация прокаспазы-3 как стратегия противораковой терапии: связь структуры и активности активирующего прокаспазу соединения 1 (PAC-1) и его клеточная колокализация с каспазой-3». Journal of Medicinal Chemistry . 52 (18): 5721– 5731. doi :10.1021/jm900722z. PMC  2749958 . PMID  19708658.
  • Lucas PW, Schmit JM, Peterson QP, West DC, Hsu DC, Novotny CJ и др. (октябрь 2011 г.). «Фармакокинетика и вывод режима дозирования противораковых препаратов для PAC-1, предпочтительного активатора малых молекул прокаспазы-3, у здоровых собак». Investigational New Drugs . 29 (5): 901– 911. doi :10.1007/s10637-010-9445-z. PMC  3182491 . PMID  20499133.
  • Peterson QP, Hsu DC, Novotny CJ, West DC, Kim D, Schmit JM и др. (сентябрь 2010 г.). «Открытие и доклиническая оценка на собаках нетоксичного соединения, активирующего прокаспазу-3». Cancer Research . 70 (18): 7232– 7241. doi :10.1158/0008-5472.can-10-0766. PMC  3113694 . PMID  20823163.
  • West DC, Qin Y, Peterson QP, Thomas DL, Palchaudhuri R, Morrison KC и др. (Май 2012 г.). «Дифференциальные эффекты соединений, активирующих прокаспазу-3, в индукции смерти раковых клеток». Molecular Pharmaceutics . 9 (5): 1425– 1434. doi :10.1021/mp200673n. PMC  3348238 . PMID  22486564.
  • Botham RC, Fan TM, Im I, Borst LB, Dirikolu L, Hergenrother PJ (январь 2014 г.). «Двойное нацеливание малых молекул на прокаспазу-3 значительно усиливает активацию зимогена и противораковую активность». Журнал Американского химического общества . 136 (4): 1312– 1319. doi :10.1021/ja4124303. PMC  3954530. PMID  24383395 .
  • Найден «палач» раковых клеток. BBC News 27 августа 2006 г.
  • Раковые клетки «могут жить вечно». BBC News 29 апреля 2004 г.
  • Победить Онкологию
  • Бизнес-ангелы помогают продвигать PAC-1 вперед
  • FDA присваивает препарату статус PAC-1 «сиротского препарата» для лечения глиомы
  • Фаза 1 клинического испытания PAC-1 на пациентах с раком clinicaltrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PAC-1&oldid=1260081799"