Аденозиновый рецептор
Класс из четырех рецепторных белков к молекуле аденозина
Часть серии статей о
Пуринергическая сигнализация
Упрощенная иллюстрация внеклеточной пуринергической сигнализации
Концепции

Пуринергическая сигнализация

Мембранные транспортеры

Транспортеры нуклеозидов

Аденозиновые рецепторы (или рецепторы P1 [1] ) представляют собой класс пуринергических рецепторов, сопряженных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда . [2] У человека известно четыре типа аденозиновых рецепторов: A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ; каждый из них кодируется отдельным геном .

Рецепторы аденозина широко известны своими антагонистами кофеином , теофиллином и теобромином , действие которых на рецепторы обуславливает стимулирующий эффект кофе , чая и шоколада .

Фармакология

Кофеин не даёт вам заснуть, блокируя аденозиновые рецепторы.

Каждый тип аденозинового рецептора имеет разные функции, хотя и с некоторым совпадением. [3] Например, как рецепторы A 1 , так и A 2A играют роль в сердце, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор A 2A также имеет более широкое противовоспалительное действие по всему организму. [4] Эти два рецептора также играют важную роль в мозге, [5] регулируя высвобождение других нейротрансмиттеров , таких как дофамин и глутамат , [6] [7] [8] в то время как рецепторы A 2B и A 3 расположены в основном периферически и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.

Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, являются неселективными, при этом эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенного сердцебиения) [9] и действует непосредственно на замедление сердца посредством воздействия на все четыре аденозиновых рецептора в сердечной ткани [10] , а также оказывает седативный эффект посредством воздействия на рецепторы A 1 и A 2A в мозге. Производные ксантина, такие как кофеин и теофиллин, действуют как неселективные антагонисты рецепторов A 1 и A 2A как в сердце, так и в мозге и, таким образом, оказывают противоположное действие аденозину, оказывая стимулирующее действие и ускоряя сердечный ритм. [11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы , что производит дополнительные противовоспалительные эффекты и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма , но менее подходящими для использования в научных исследованиях. [12]

Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более эффективны и селективны к подтипам, и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к появлению нового поколения более селективных препаратов с множеством потенциальных медицинских применений. Некоторые из этих соединений по-прежнему производятся из аденозина или из семейства ксантинов, но исследователи в этой области также обнаружили много селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно отличаются, что дает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований. [13] [14]

Подтипы

Сравнение

Аденозиновые рецепторы
РецепторГенМеханизм [15]ЭффектыАгонистыАнтагонисты
А 1АДОРА1G в/в → цАМФ ↑/↓
  • Ингибирование
    • ↓ высвобождение везикул
  • Бронхоконстрикция
  • Сужение афферентных артериол в почках
А 2ААДОРА2АG s → цАМФ ↑
А 2БАДОРА2БG s → цАМФ ↑

Также недавно обнаружено, что A 2B имеет Gq → DAG и IP3 → Высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирует легкую цепь миозина → легкая цепь миозина плюс актин → бронхоконстрикция [ необходима ссылка ]

А 3АДОРА3G в/в → ↓цАМФ

А1аденозиновый рецептор

Установлено, что аденозиновый рецептор А1 распространен по всему организму.

Механизм

Этот рецептор имеет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозге он замедляет метаболическую активность с помощью комбинации действий. Пресинаптически он снижает высвобождение синаптических везикул , тогда как постсинаптически он, как было обнаружено, стабилизирует магний на рецепторе NMDA источник? .

Антагонизм и агонизм

Специфические антагонисты А1 включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (CPX), тогда как специфические агонисты включают 2-хлор-N(6)-циклопентиладенозин ( CCPA ).

Текаденозон является эффективным агонистом аденозина А1 , как и селоденозон.

В сердце

Рецепторы A 1 вместе с рецепторами A 2A эндогенного аденозина играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает депрессивное действие на миокардию, уменьшая проводимость электрических импульсов и подавляя функцию клеток водителя ритма , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердечного ритма. Это воздействие на рецептор A 1 также объясняет, почему существует кратковременный момент остановки сердца, когда аденозин вводится в виде быстрого внутривенного толчка во время сердечной реанимации . Быстрое вливание вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.

В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при измененной сердечной функции, такой как гипоперфузия , вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца , вызванной неперфузионными брадикардиями (например, фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией без пульса [16] ), аденозин оказывает отрицательное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимые компенсаторные увеличения частоты сердечных сокращений и артериального давления, которые пытаются поддерживать церебральную перфузию.

В неонатальной медицине

Антагонисты аденозина широко используются в неонатальной медицине ;

Снижение экспрессии А1 , по-видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалию и потерю белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада А1 может иметь клиническую пользу.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Гомеостаз костей

Аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в гомеостазе костей. Было показано, что рецептор A 1 стимулирует дифференциацию и функцию остеокластов . [17] Исследования показали, что блокада рецептора A 1 подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей. [18]

А2Ааденозиновый рецептор

Как и рецепторы А1 , рецепторы А2А , как полагают, играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.

Механизм

Активность аденозинового рецептора A 2A , члена семейства рецепторов, сопряженных с G-белком, опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу . Он в изобилии присутствует в базальных ганглиях, сосудистой системе и тромбоцитах и ​​является основной целью кофеина. [19]

Функция

Рецептор A 2A отвечает за регуляцию кровотока миокарда путем вазодилатации коронарных артерий , что увеличивает приток крови к миокарду , но может привести к гипотонии. Как и в случае с рецепторами A1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при измененной сердечной функции.

Агонисты и антагонисты

Специфические антагонисты включают истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261 , тогда как специфические агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e. [20]

Гомеостаз костей

Роль рецептора A2A противоположна роли A1, поскольку он ингибирует дифференциацию остеокластов и активирует остеобласты . [21] Исследования показали, что он эффективен в снижении воспалительного остеолиза в воспаленной кости. [22] Эта роль может усилить новое терапевтическое лечение, способствующее регенерации костей и увеличению объема костной ткани.

А2Баденозиновый рецептор

Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1 , который участвует в удлинении аксона.

Гомеостаз костей

Подобно рецептору A2A, рецептор A2B способствует дифференциации остеобластов. [23] Остеобластная клетка происходит из мезенхимальной стволовой клетки (МСК), которая также может дифференцироваться в хондроцит. [24] Клеточная сигнализация, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференциации в остеобласт, а не в хондроцит через экспрессию гена Runx2. [24] Потенциальное терапевтическое применение для помощи при дегенеративных заболеваниях костей, возрастных изменениях, а также при восстановлении травм.

А3аденозиновый рецептор

В исследованиях было показано, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Он позволяет ингибировать рост клеток меланомы человека. Конкретные антагонисты включают MRS1191 , MRS1523 и MRE3008F20 , тогда как специфические агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558. [20]

Гомеостаз костей

Роль рецептора A3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов . [25] Его функция в отношении остеобластов остается неоднозначной.

Сродство лигандов

Агонисты аденозиновых рецепторов

Сродство связывания (K i , нМ) известных агонистов аденозиновых рецепторов [26] [27]
СложныйА 1А 2АА 2БА 3Избирательность
Аденозин~100 (ч)
73 (п)		310 (ч)
150 (п)		15000 (ч)
5100 (п)		290 (д)
6500 (п)		Неселективный
2-Хлораденозин6.7 (р)76 (р)24000 (ч)1890 (р)А 1 -селективный
CV-1808400 (р)100 (р)НДНДНД
НЕКА14 (ч)
5.1 (р)		20 (ч)
9,7 (р)		140 (ч)
1890 (ч)
1900 (м)		25 (ч)
113 (р)		Неселективный
CGS-21680289 (д)
1800 (п)
120 (пб)		27 (ч)
19 (р)		>10 000 (ч)
>10 000 (р)		67 (з)
584 (р)
673 (рб)		А 2А -селективный
ХЕНЕКА60 (ч)6.4 (ч)61002.4 (ч)Неселективный
ОТСЕК 60-6583>10 000 (ч)>10 000 (ч)3–10 (ч)
330 (м)
750 (д)
340 (пб)		>10 000 (ч)А 2Б -селективный
Примечания: Значения указаны в наномолярных (нМ) единицах. Чем меньше значение, тем сильнее соединение связывается с сайтом. Скобки после значений указывают вид: h = человек, r = крыса, m = мышь, rb = кролик, d = собака.

Антагонисты аденозиновых рецепторов

Сродство связывания (K i , нМ) известных антагонистов аденозиновых рецепторов [26] [28]
СложныйА 1А 2АА 2БА 3Избирательность
Кофеин10 700 (ч)
44 900 (ч)
41 000 (р)
44 000 (р)
47 000 (гп)
44 000 (к)		23 400 (ч)
9560 (ч)
45 000 (п)
32 500 (п)
48 000 (п)		33 800 (ч)
10 400 (ч)
20 500 (ч)
30 000 (п)
13 000 (м)		13 300 (ч)
> 100 000 (п)		Неселективный
Теофиллин6770 (з)
14 000 (р)
8740 (р)
7060 (гп)
4710 (рб)
9050 (с)
6330 (к)		1710 (ч)
6700 (ч)
22 000 (п)
25 300 (п)		9070 (h)
74 000 (h)
15 100 (r)
5630 (m)
11 000 (gp)
17 700 (rb)
38 700 (d)		22 300 (ч)
86 400 (ч)
>100 000 (р)
85 000 (р)
>100 000 (г)		Неселективный
Теобромин105 000 (р)
83 400 (р)		>250 000 (р)
187 000 (р)		130 000 (ч)>100 000 (р)Неселективный
Параксантин21,000 (р)32,000 (р)4500 (ч)>100 000 (р)Неселективный
3-хлорстирилкофеин (CSC)28,000 (р)54 (р)8200>10 000 (р)А 2А -селективный
MSX-2900 (п)
2500 (в)		8,04 (п)
5,38 (ч)
14,5 (ч)		>10 000 (ч)>10 000 (ч)А 2А -селективный
Истрадефиллин (KW-6002)841 (д)
230 (р)		12 (ч)
91,2 (ч)
2,2 (п)
4,46 (п)		>10 000 (ч)4470 (ч)А 2А -селективный
CGS-159433,5 (ч)1.2 (ч)32,4 (ч)35 (ч)Неселективный
SCH-58261725 (ч)5.0 (ч)1110 (ч)1200 (ч)А 2А -селективный
ЗМ-2413852550,850>10,000А 2А -селективный
Преладенант (SCH-420814)>1000 (ч)0,9 (ч)>1000 (ч)>1000 (ч)А 2А -селективный
Примечания: Значения указаны в наномолярных (нМ) единицах. Чем меньше значение, тем сильнее соединение связывается с сайтом. Скобки после значений указывают вид: h = человек, r = крыса, m = мышь, gp = морская свинка, rb = кролик, c = теленок или корова, s = овца.

Ссылки

  1. ^ Fredholm BB, Abbracchio MP, Burnstock G, Dubyak GR, Harden TK, Jacobson KA, Schwabe U, Williams M (1997). «К пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2». Trends Pharmacol. Sci . 18 (3): 79– 82. doi : 10.1016 /S0165-6147(96)01038-3. PMC  4460977. PMID  9133776.
  2. ^ Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J (2001). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Pharmacol. Rev. 53 ( 4): 527–52 . PMID  11734617.
  3. ^ Gao ZG, Jacobson KA (сентябрь 2007 г.). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов». Мнение экспертов по новым препаратам . 12 (3): 479– 92. doi :10.1517/14728214.12.3.479. PMID  17874974.
  4. ^ Haskó G, Pacher P (март 2008 г.). «A2A-рецепторы при воспалении и травме: уроки, извлеченные из трансгенных животных». Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 447–55 . doi :10.1189/jlb.0607359. PMC 2268631. PMID  18160539 . 
  5. ^ Kalda A, Yu L, Oztas E, Chen JF (октябрь 2006 г.). «Новая нейропротекция антагонистами рецепторов кофеина и аденозина A(2A) в животных моделях болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 248 ( 1– 2): 9– 15. doi :10.1016/j.jns.2006.05.003. PMID  16806272.
  6. ^ Fuxe K, Ferré S, Genedani S, Franco R, Agnati LF (сентябрь 2007 г.). «Взаимодействие аденозиновых рецепторов и дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и их значение для функций мозга». Physiology & Behavior . 92 ( 1–2 ): 210–7 . doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.034. PMID  17572452.
  7. ^ Шиффманн С.Н., Фисоне Г., Мореско Р., Кунья Р.А., Ферре С. (декабрь 2007 г.). «Аденозиновые рецепторы А2А и физиология базальных ганглиев». Прогресс нейробиологии . 83 (5): 277–92 . doi :10.1016/j.pneurobio.2007.05.001. ПМК 2148496 . ПМИД  17646043. 
  8. ^ Cunha RA, Ferré S, Vaugeois JM, Chen JF (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов A2A при психических расстройствах». Current Pharmaceutical Design . 14 (15): 1512– 24. doi :10.2174/138161208784480090. PMC 2423946. PMID  18537674 . 
  9. ^ Peart JN, Headrick JP (май 2007). «Аденозинергическая кардиопротекция: множественные рецепторы, множественные пути». Фармакология и терапия . 114 (2): 208–21 . doi :10.1016/j.pharmthera.2007.02.004. PMID  17408751.
  10. ^ Cohen MV, Downey JM (май 2008). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 203– 15. doi :10.1007/s00395-007-0687-7. PMID  17999026.
  11. ^ Ферре С. (май 2008 г.). «Обновление механизмов психостимулирующего действия кофеина». Журнал нейрохимии . 105 (4): 1067–79 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x . PMID  18088379.
  12. ^ Осадчий О.Е. (июнь 2007 г.). «Фосфодиэстеразы миокарда и регуляция сократимости сердца в норме и при сердечных заболеваниях». Кардиоваскулярные препараты и терапия . 21 (3): 171– 94. doi :10.1007/s10557-007-6014-6. PMID  17373584.
  13. ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Chemical Reviews . 108 (1): 238– 63. doi :10.1021/cr0682195. PMID  18181659.
  14. ^ Cristalli G, Lambertucci C, Marucci G, Volpini R, Dal Ben D (2008). «A2A аденозиновый рецептор и его модуляторы: обзор лекарственного GPCR и анализа взаимосвязи структуры и активности и требований к связыванию агонистов и антагонистов». Current Pharmaceutical Design . 14 (15): 1525– 52. doi :10.2174/138161208784480081. PMID  18537675.
  15. ^ Если в полях не указано иное, то ссылка: senselab Архивировано 28.02.2009 на Wayback Machine
  16. ^ Онг, МХ; Лим, С; Венкатараман, А (2016). "23: Дефибрилляция и кардиоверсия". Неотложная медицинская помощь Тинтиналли: всестороннее учебное пособие, 8e . McGraw-Hill Education. ISBN 978-0071794763. Получено 30 марта 2024 г. .
  17. ^ Kara FM, Doty SB, Boskey A, Goldring S.. (2010). Аденозиновые рецепторы A1 (A1R) регулируют резорбцию костей II Блокада или удаление аденозина A1R увеличивает плотность костей и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Артрит и ревматология. 62 (2), 534–541.
  18. ^ He W, Wilder T, Cronstein BN (2013). «Ролофиллин, антагонист рецептора аденозина A1, ингибирует дифференцировку остеокластов как обратный агонист». Br J Pharmacol . 170 (6): 1167– 1176. doi :10.1111/bph.12342. PMC 3838692 . 
  19. ^ «Ген Энтреза: рецептор аденозина А2А ADORA2A».
  20. ^ ab Jacobson KA, Gao ZG (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (3): 247– 64. doi :10.1038/nrd1983. PMC 3463109. PMID  16518376. 
  21. ^ Mediero A, Frenkel SR, Wilder T, HeW MA, Cronstein BN (2012). «Активация рецептора аденозина A2A предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Sci Transl Med . 4 (135): 135–165 .
  22. ^ Mediero A, Kara FM, Wilder T, Cronstein BN (2012). «Лигирование рецептора аденозина A 2A ингибирует образование остеокластов». Am J Pathol . 180 (2): 775– 786. doi : 10.1016/j.ajpath.2011.10.017 . PMC 3349861 . 
  23. ^ Коста М.А., Барбоза А., Нето Е., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невес Х.М., Магальяйнс-Кардосо Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли селективных агонистов аденозиновых рецепторов подтипа в процессе пролиферации и остеогенной дифференцировки первичных стромальных клеток костного мозга человека». J Клеточная Физиол . 226 (5): 1353–1366 . doi :10.1002/jcp.22458.
  24. ^ ab Carroll SH, Ravid K ​​(2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: фокус на аденозиновых рецепторах». Экспертные обзоры по молекулярной медицине . 15. doi : 10.1017/erm.2013.2 .
  25. ^ Рат-Вольфсон Л., Бар-Иегуда С., Мади Л., Охайон А., Коэн С., Забутти А., Фишман П. (2006). «IB-MECA, А». Клин Эксп Ревматол . 24 : 400–406 .
  26. ^ ab Khayat MT, Hanif A, Geldenhuys WJ, Nayeem MA (2019). «Аденозиновые рецепторы и открытие лекарств в сердечно-сосудистой системе». В Choudhary MI (ред.). Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery: Volume 4. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. Amazon Digital Services LLC - Kdp. стр.  16–64 . ISBN 978-1-68108-400-8. Получено 23 сентября 2024 г. .
  27. ^ Müller CE, Jacobson KA (май 2011). «Последние разработки в области лигандов аденозиновых рецепторов и их потенциал в качестве новых лекарств». Biochim Biophys Acta . 1808 (5): 1290– 1308. doi :10.1016/j.bbamem.2010.12.017. PMC 3437328. PMID  21185259 . 
  28. ^ Müller CE, Jacobson KA (2011). «Ксантины как антагонисты аденозиновых рецепторов». Handb Exp Pharmacol (200): 151– 199. doi :10.1007/978-3-642-13443-2_6. PMC 3882893 . PMID  20859796. 
  • "Аденозиновые рецепторы". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 24.10.2016 . Получено 20.07.2006 .
  • Аденозин+Рецепторы в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аденозиновый_рецептор&oldid=1249262320"