Истрадефиллин
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Истрадефиллин
Клинические данные
Торговые наименованияНуриаст, Нурианц
Другие именаКВ-6002
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Связывание с белками98%
МетаболизмВ основном CYP1A1 , CYP3A4 и CYP3A5
Период полувыведения64–69 часов
Выделение68% фекалий, 18% мочи
Идентификаторы
  • 8-[( E )-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-1 H -пурин-2,6-дион
Номер CAS
  • 155270-99-8 проверятьИ
CID PubChem
  • 5311037
ИУФАР/БПС
  • 5608
DrugBank
  • DB11757 проверятьИ
ChemSpider
  • 4470574 проверятьИ
УНИИ
  • 2GZ0LIK7T4
КЕГГ
  • Д04641 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL431770 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID7057652
Информационная карта ECHA100.230.117
Химические и физические данные
ФормулаС20Н24Н4О4​​​​​​​
Молярная масса384,436  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C2N(c1nc(n(c1C(=O)N2CC)C)\C=C\c3ccc(OC)c(OC)c3)CC
  • InChI=1S/C20H24N4O4/c1-6-23-18-17(19(25)24(7-2)20(23)26)22(3)16(21-18)11-9-13-8-10-14(27-4)15(12-13)28-5/h8-12H,6-7H2,1-5H3/b11-9+ проверятьИ
  • Ключ:IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N проверятьИ
  (проверять)

Истрадефиллин , продаваемый под торговой маркой Nourianz , представляет собой лекарственный препарат, используемый в качестве дополнительного лечения к леводопе / карбидопе у взрослых с болезнью Паркинсона (БП), испытывающих эпизоды «выключения». [2] [3] [4] Истрадефиллин сокращает периоды «выключения», возникающие в результате длительного лечения противопаркинсоническим препаратом леводопой . [2] Эпизод «выключения» — это время, когда лекарства пациента не действуют должным образом, вызывая усиление симптомов БП, таких как тремор и трудности при ходьбе. [2]

Относительно распространенные побочные эффекты включают непроизвольные мышечные движения ( дискинезия ), запор, галлюцинации, головокружение и, как и у его исходной молекулы кофеина , тошноту и бессонницу. [2]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает его лекарством первого класса . [5]

Механизм действия

Истрадефиллин является селективным антагонистом аденозинового рецептора A 2A (A2AR), но точный механизм, посредством которого он оказывает свое терапевтическое действие при болезни Паркинсона, неизвестен. [6] Однако известно, что димеры этих рецепторов образуют гетеротетрамеры с димерами дофаминовых рецепторов D 2 (D2R) в полосатом теле . Аденозин действует как эндогенный агонист A2AR, но также как отрицательный аллостерический модулятор (NAM) в этих тетрамерах по отношению к D2R, тем самым ингибируя опосредованные D2R эффекты дофамина , эндогенного агониста D2R. Истрадефиллин, как полагают, связывает A2AR в тетрамере A2AR-D2R и действует как NAM по отношению к другому A2AR (вместо D2R), тем самым подавляя эффекты аденозина и усиливая эффекты, способствующие движению (локомоции), оказываемые дофамином через D2R. Однако при высокой концентрации истрадефиллина он вызывает угнетение локомоции, подобное кофеину (который является антагонистом аденозиновых рецепторов широкого спектра действия), и может делать это, вытесняя аденозин и действуя как NAM по отношению к D2R (вместо A2AR). [7]

Побочные эффекты

Побочные эффекты истрадефиллина изучались только в контексте лечения эпизодов «выключения» при болезни Паркинсона. Наиболее распространенными побочными эффектами истрадефиллина в клинических испытаниях являются обострение дискинезии (примерно на 9% больше по сравнению с плацебо), недомогание и назофарингит (простуда). [8] [9]

История

Впервые он был одобрен в Японии в 2013 году. [10]

Эффективность Nourianz в лечении эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, которые уже лечатся леводопой/карбидопой, была показана в четырех 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых приняли участие в общей сложности 1143 человека. Во всех четырех исследованиях у пациентов, получавших лечение Nourianz, наблюдалось статистически значимое снижение ежедневного времени «выключения» по сравнению с исходным уровнем по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. [2] [3]

Он был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2019 году. [2] [3] [11] и одобрение было предоставлено компании Kyowa Kirin, Inc. [2]

Исследовать

Эффекты бодрствования

Эффекты неселективных антагонистов аденозиновых рецепторов, таких как кофеин , способствующие бодрствованию , по-видимому , опосредуются исключительно антагонизмом аденозинового рецептора A2A . [ 12] [13] Имеются предварительные клинические доказательства того, что истрадефиллин оказывает эффекты, способствующие бодрствованию, аналогичные кофеину. [ 12] [13]

Мотивационные расстройства

Истрадефиллин демонстрирует промотивационные эффекты у животных и, как было обнаружено, снижает апатию , утомляемость и ангедонию у людей с болезнью Паркинсона. [14] [15] [12] [16] Селективные антагонисты аденозиновых рецепторов A 2A , такие как истрадефиллин и преладенант , могут быть полезны при лечении мотивационных расстройств у людей. [14] [15]

Другие условия

Помимо болезни Паркинсона, истрадефиллин разрабатывался для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), синдрома беспокойных ног и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ . [17] Однако разработка по этим показаниям была прекращена. [17]

Ссылки

  1. ^ "Таблетки Нурианцистрадефиллина, покрытые пленочной оболочкой". DailyMed . Получено 4 января 2021 г.
  2. ^ abcdefg "FDA одобряет новый дополнительный препарат для лечения эпизодов отмены у взрослых с болезнью Паркинсона". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 27 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 4 сентября 2019 г. Получено 29 августа 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  3. ^ abc "Drug Trials Snapshots: Nourianz". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 23 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 г. Получено 19 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  4. ^ Cabreira V, Soares-da-Silva P, Massano J (апрель 2019 г.). «Современные варианты лечения двигательных осложнений при болезни Паркинсона: обновленный клинический обзор». Drugs . 79 (6): 593– 608. doi :10.1007/s40265-019-01098-w. PMID  30905034. S2CID  85456263.
  5. ^ "Одобрение новых лекарственных препаратов 2019". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 31 декабря 2019 г. Получено 15 сентября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  6. ^ "Механизм действия" . Получено 27 декабря 2020 г.
  7. ^ Ферре С., Диас-Риос М., Саламоне Дж. Д., Предигер РД. (декабрь 2018 г.). «Новые разработки в области аденозина механизмов центральных эффектов кофеина и их значение для нейропсихиатрических расстройств». Журнал исследований кофеина и аденозина . 8 (4): 121– 131. doi : 10.1089/caff.2018.0017. PMC 6306650. PMID  30596206 . 
  8. ^ Shimo Y, Maeda T, Chiu SW, Yamaguchi T, Kashihara K, Tsuboi Y и др. (октябрь 2021 г.). «Влияние истрадефиллина на немоторные симптомы болезни Паркинсона: субанализ годичного наблюдательного исследования в Японии (J-FIRST)». Parkinsonism & Related Disorders . 91 : 115–120 . doi : 10.1016/j.parkreldis.2021.09.015 . PMID  34583302. S2CID  238218741.
  9. ^ Kondo T, Mizuno Y (2015). «Долгосрочное исследование безопасности и эффективности истрадефиллина у пациентов с болезнью Паркинсона». Клиническая нейрофармакология . 38 (2): 41– 46. doi :10.1097/WNF.00000000000000073. PMID  25768849. S2CID  7309419.
  10. ^ Dungo R, Deeks ED (июнь 2013 г.). «Истрадефиллин: первое глобальное одобрение». Drugs . 73 (8): 875– 882. doi :10.1007/s40265-013-0066-7. PMID  23700273. S2CID  35937325.
  11. ^ "Пакет одобрения препарата: Nourianz". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) .
  12. ^ abc Jenner P, Mori A, Kanda T (ноябрь 2020 г.). «Могут ли антагонисты рецептора аденозина A2A использоваться для лечения когнитивных нарушений, депрессии или чрезмерной сонливости при болезни Паркинсона?». Parkinsonism Relat Disord . 80 Suppl 1: S28 – S36 . doi : 10.1016/j.parkreldis.2020.09.022 . PMID  33349577.
  13. ^ ab Lazarus M, Chen JF, Huang ZL, Urade Y, Fredholm BB (2019). «Аденозин и сон». Handb Exp Pharmacol . 253 : 359– 381. doi :10.1007/164_2017_36. PMID  28646346.
  14. ^ ab Salamone JD, Correa M, Ferrigno S, Yang JH, Rotolo RA, Presby RE (октябрь 2018 г.). «Психофармакология принятия решений, связанных с усилиями: дофамин, аденозин и понимание нейрохимии мотивации». Pharmacol Rev. 70 ( 4): 747– 762. doi :10.1124/pr.117.015107. PMC 6169368. PMID 30209181  . 
  15. ^ ab Treadway MT, Salamone JD (2022). "Vigor, Effort-Related Aspects of Motivation and Anhedonia". Curr Top Behav Neurosci . 58 : 325– 353. doi :10.1007/7854_2022_355. PMID  35505057. Антагонисты рецепторов аденозина A2A изучались на предмет их потенциального противопаркинсонического действия (Ferré 1997; Morelli and Pinna 2002; Correa et al. 2004), а истрадефиллин (Nourianz) был одобрен для использования в нескольких странах. Особенно актуально для настоящего обзора, что препараты, которые действуют на рецепторы аденозина A2A, вызывают существенные эффекты на инструментальное поведение и выбор, связанный с усилием. [...] Кофеин, теофиллин и несколько антагонистов аденозиновых рецепторов A2A (MSX-3, MSX-4, Lu AA47070, истрадефиллин) могут обратить вспять предвзятость низких усилий, вызванную системно вводимыми антагонистами DA D2 (Farrar et al. 2007; Worden et al. 2009; Mott et al. 2009; Collins et al. 2012; Santerre et al. 2012; Randall et al. 2012; Pardo et al. 2020), а MSX-3 и преладенант устраняют эффекты TBZ (Nunes et al. 2013; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a; Salamone et al. 2018). [...] Кроме того, мыши с нокаутированным рецептором A2A устойчивы к эффектам галоперидола, связанным с усилиями (Pardo et al. 2012). [...] Наряду с антагонистами аденозина A2A, такими как истрадефиллин и преладенант (Nunes et al. 2013; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a; Salamone et al. 2018), и агонистами D1 (Yohn et al. 2015b), атипичные ингибиторы DAT обещают быть потенциальными методами лечения мотивационных симптомов, связанных с усилиями.
  16. ^ Turner V, Husain M (2022). "Anhedonia in Neurodegenerative Diseases". Curr Top Behav Neurosci . 58 : 255– 277. doi :10.1007/7854_2022_352. PMID  35435648. Недавно пациентов с PD лечили истрадефиллином, антагонистом рецепторов аденозина A2A, используемым для лечения двигательных симптомов. Препарат давали 14 пациентам с PD в течение 12 недель, измеряя ангедонию, апатию и депрессию с помощью SHAPS, шкалы апатии и BDI. При приеме истрадефиллина баллы по шкале SHAPS, шкале апатии и BDI значительно снизились по сравнению с исходными баллами на 4, 8 и 12 неделях, при этом средние баллы по шкале SHAPS на 12 неделе снизились примерно на 50% по сравнению с исходными баллами, что указывает на то, что истрадефиллин снижает ангедонию (Nagayama et al. 2019). Поскольку показатели апатии и депрессии снизились, а также ангедонии, это исследование также предоставило доказательства перекрывающейся связи между тремя симптомами. [...] В совокупности есть некоторые доказательства того, что агонисты дофамина, такие как прамипексол и пирибедил, или антагонист рецепторов аденозина A2A истрадефиллин могут улучшить ангедонию и апатию при PD.
  17. ^ ab "Истрадефиллин". AdisInsight . 5 ноября 2023 г. Получено 16 сентября 2024 г.
  • «Истрадефиллин». Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Istradefylline&oldid=1248073622"