Дефицит орнитинтранскарбамилазы
Медицинское состояние
Дефицит орнитинтранскарбамилазы
Другие именаДефицит ОТС, болезнь, вызванная дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы.
Структура L-орнитина
СпециальностьМедицинская генетика , метаболический синдром , педиатрия 
СимптомыТахипноэ , рвота , вялость , потеря аппетита , головные боли по утрам и спутанность сознания . [1]
ОсложненияПеченочная недостаточность , тяжелая гипераммониемическая энцефалопатия , кома , смерть, умственная и физическая инвалидность . [1]
ПричиныГенетическая мутация . [1]
Метод диагностикиТесты на функцию печени , генетическое тестирование и биопсия печени . [1]
Дифференциальная диагностикаНарушения цикла мочевины , фульминантный гепатит , дефицит цитрина и синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинурии . [2]
УходГидратация, аргинин и гемодиализ . [1]
Прогноз50% младенцев с дефицитом ОТС умирают. [1]
ЧастотаОт 1 из 14 000 до 1 из 77 000 человек. [3]

Дефицит орнитинтранскарбамилазы , также известный как дефицит ОТЦ , является наиболее распространенным нарушением цикла мочевины у людей. Орнитинтранскарбамилаза , дефектный фермент при этом нарушении, является конечным ферментом в проксимальной части цикла мочевины , отвечающим за превращение карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин . Дефицит ОТЦ наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины страдают чаще, чем женщины.

У тяжелобольных людей концентрация аммиака быстро увеличивается, вызывая атаксию , летаргию и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит ОТЦ диагностируется с использованием комбинации клинических данных и биохимических тестов, в то время как подтверждение часто делается с использованием методов молекулярной генетики.

После постановки диагноза целью лечения является предотвращение провоцирующих эпизодов, которые могут вызвать повышенную концентрацию аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает диету с низким содержанием белка и агенты, выводящие азот. Трансплантация печени считается излечивающим средством для этого заболевания. Экспериментальные испытания генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к смерти одного участника, Джесси Гелсингера , и были прекращены.

Признаки и симптомы

Как и в случае с несколькими другими метаболическими состояниями, дефицит ОТЦ может иметь различные проявления, касающиеся возраста начала и тяжести симптомов. Это усугубляется при рассмотрении гетерозиготных женщин и возможности неслучайной инактивации Х-хромосомы . В классическом и наиболее известном проявлении младенец мужского пола изначально выглядит здоровым, но ко второму дню жизни он становится раздражительным, вялым и перестает есть. Развивается метаболическая энцефалопатия , которая может прогрессировать до комы и смерти без лечения. [4] Аммиак токсичен только для мозга, другие ткани могут без проблем справляться с повышенными концентрациями аммиака. [5]

Более поздние формы дефицита ОТЦ могут иметь различные проявления. Хотя поздние формы заболевания часто считаются более мягкими, чем классические младенческие проявления, любой пораженный человек подвержен риску эпизода гипераммониемии, который все еще может быть опасным для жизни, если столкнется с соответствующими стрессорами. [6] У этих пациентов часто будут головные боли, тошнота, рвота, задержка роста и различные психиатрические симптомы (спутанность сознания, делирий, агрессия или самоповреждение ). [5] Подробный анамнез питания пораженного человека с недиагностированным дефицитом ОТЦ часто покажет историю избегания белка. [6]

Прогноз для пациента с тяжелым дефицитом ОТЦ хорошо коррелирует с продолжительностью гипераммониемического периода, а не со степенью гипераммониемии или наличием других симптомов, таких как судороги. [6] Даже для пациентов с поздними формами заболевания их общая клиническая картина зависит от степени гипераммониемии, которую они испытали, даже если она осталась нераспознанной. [5]

Генетика

Дефицит ОТЦ вызван мутациями в гене ОТЦ , который расположен на Х-хромосоме . [7] ОТЦ кодирует митохондриальный фермент орнитинтранскарбамилазу , который экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. [8] ОТЦ является последним ферментом в проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, происходящих в митохондриях. Субстратами реакции, катализируемой орнитинтранскарбамилазой, являются орнитин и карбамилфосфат, а продуктом является цитруллин . [5]

Нет общих мутаций, вызывающих заболевание, однако 10–15 % мутаций, вызывающих заболевание, являются делециями. [7] Он наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины болеют чаще, чем женщины. Женщины, несущие дефектную копию гена, могут быть серьезно поражены или не иметь симптомов, в основном в зависимости от случайной природы Х-инактивации . [7] Существует некоторая степень генотип-фенотипической корреляции с дефицитом ОТЦ, но это зависит от ряда ситуаций. Люди с более легкими мутациями, часто связанными с поздним началом заболевания, все еще могут проявлять тяжелую болезнь при воздействии достаточного метаболического стресса. Корреляции сложнее установить у женщин, поскольку на остаточную активность ОТЦ в печени влияет не только природа мутации, но и случайный характер Х-инактивации. [6] Дефицит ОТЦ считается наиболее распространенным нарушением цикла мочевины . [6] Точную заболеваемость трудно подсчитать из-за различных клинических проявлений более поздних форм заболевания. Ранние оценки заболеваемости были такими высокими, как 1:14,000 живорожденных, однако более поздние исследования снизили эти оценки примерно до 1:60,000 - 1:72,000. [6]

Диагноз

У лиц с выраженной гипераммониемией нарушение цикла мочевины обычно занимает высокое место в списке возможных причин. В то время как непосредственным фокусом является снижение концентрации аммиака у пациента, определение конкретной причины повышенного уровня аммиака также является ключевым. [ необходима цитата ]

Диагностическое тестирование на дефицит ОТЦ или любого человека с гипераммониемией включает анализ аминокислот плазмы и мочи, анализ органических кислот мочи (чтобы определить наличие или отсутствие оротовой кислоты , а также исключить органическую ацидемию ) и ацилкарнитины плазмы (будут нормальными при дефиците ОТЦ, но могут выявить некоторые другие причины гипераммониемии). У человека с нелеченным дефицитом ОТЦ будут наблюдаться сниженные концентрации цитруллина и аргинина (потому что блок фермента находится ближе к этим промежуточным продуктам) и повышенная оротовая кислота. [4] Повышенная концентрация оротовой кислоты является результатом накопления карбамоилфосфата . Этот биохимический фенотип (повышенный аммиак, низкий цитруллин и повышенная оротовая кислота) является классическим для дефицита ОТЦ, но может также наблюдаться при неонатальных проявлениях дефицита орнитинаминотрансферазы . [4] Только тяжело пораженные мужчины постоянно демонстрируют этот классический биохимический фенотип. [ необходима ссылка ]

Гетерозиготных женщин может быть трудно диагностировать. С развитием методов секвенирования молекулярное тестирование стало предпочтительным, особенно когда известны мутации, вызывающие заболевание в семье. [7] Исторически гетерозиготных женщин часто диагностировали с помощью аллопуринолового теста. У женщин со сниженной активностью ферментов пероральная доза аллопуринола метаболизировалась в оксипуринолрибонуклеотид, который блокирует пиримидиновый биосинтетический путь. Когда этот индуцированный ферментативный блок сочетается с пониженной физиологической активностью ферментов, как это наблюдается у гетерозигот, повышение оротовой кислоты может быть использовано для дифференциации гетерозигот от здоровых людей. Этот тест не был универсально эффективным, так как он давал как ложноотрицательные , так и ложноположительные результаты. [5]

Орнитинтранскарбамилаза экспрессируется только в печени, поэтому для проведения ферментного анализа для подтверждения диагноза требуется биопсия печени. До того, как молекулярно-генетическое тестирование стало общедоступным, это был один из немногих методов подтверждения предполагаемого диагноза. В случаях, когда требовалась пренатальная диагностика , для подтверждения поражения плода требовалась биопсия печени плода. [4] Современные молекулярные методы устранили эту необходимость, и секвенирование генов теперь является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семьи после подтверждения диагноза у пробанда . [ 6] [7]

Уход

Целью лечения для лиц, страдающих дефицитом ОТЦ, является предотвращение гипераммониемии. Этого можно достичь с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения с помощью агентов, очищающих от азота, таких как бензоат натрия . Цель состоит в том, чтобы минимизировать потребление азота, позволяя при этом отработанному азоту выводиться альтернативными путями. [7] Аргинин , как правило, также добавляется в целях улучшения общей функции цикла мочевины. [7] Если возникает эпизод гипераммониемии, целью лечения является снижение уровня аммиака у человека как можно скорее. В крайних случаях это может включать гемодиализ . [4]

Генная терапия рассматривалась как возможность радикального лечения дефицита ОТЦ, и клинические испытания проводились в Университете Пенсильвании в конце 1990-х годов. Они были остановлены после смерти Джесси Гелсингера , молодого человека, принимавшего участие в исследовании фазы I с использованием вектора аденовируса . [9] В настоящее время единственным вариантом лечения дефицита ОТЦ является трансплантация печени , которая восстанавливает нормальную активность фермента. [10] Обзор 2005 года 51 пациента с дефицитом ОТЦ, перенесшего трансплантацию печени, оценил 5-летнюю выживаемость более чем в 90%. [10] Тяжелые случаи дефицита ОТЦ, как правило, оцениваются для трансплантации печени в возрасте 6 месяцев. [6]

Прогноз

Ретроспективное исследование 1999 года 74 случаев неонатального начала показало, что 32 (43%) пациента умерли во время своего первого эпизода гипераммониемии. Из тех, кто выжил, менее 20% дожили до 14 лет. Немногим из этих пациентов была сделана пересадка печени. [11]

Общество и культура

Дефицит орнитинтранскарбамилазы был окончательным диагнозом пациента, проходившего лечение в 15-м эпизоде ​​1-го сезона сериала «Доктор Хаус». Это также был окончательный диагноз пациента, который умер в 3-м эпизоде ​​3-го сезона сериала «Медики Чикаго » . [ необходима ссылка ]

Ссылки

  1. ^ abcdef Донован, Кэтлин; Гузман, Нилмари (8 августа 2022 г.). «Дефицит орнитинтранскарбамилазы». StatPearls Publishing. PMID  30725942 . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ Лихтер-Конецки, Ута; Калдович, Любица; Моризоно, Хироки; Симпсон, Кара; Мью, Николас Ах; Маклеод, Эрин (26 мая 2022 г.). «Дефицит орнитинтранскарбамилазы». Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  24006547 . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Дефицит орнитинтранскарбамилазы: MedlinePlus Genetics". MedlinePlus . 1 октября 2017 г. . Получено 22 октября 2023 г. .
  4. ^ abcde Wraith, JE (2001). «Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы». Архивы детских болезней . 84 (1): 84–88. doi : 10.1136/adc.84.1.84. PMC 1718609. PMID  11124797. 
  5. ^ abcde Walker, V. (2009). «Токсичность аммиака и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и метаболизм . 11 (9): 823–835. doi :10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x. PMID  19531057. S2CID  25998574.
  6. ^ abcdefgh Лихтер-Конецки, У.; Калдовик, Л.; Моризоно, Х.; Симпсон, К.; Пагон, РА; Адам, МП; Берд, ТД; Долан, К.Р.; Фонг, КТ; Стивенс, К. (1993). «Дефицит орнитинтранскарбамилазы». PMID  24006547. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  7. ^ abcdefg "#311250 - Дефицит орнитинтранскарбамилазы, гипераммониемия из-за". Университет Джонса Хопкинса . Получено 2014-01-01 .
  8. ^ "Человеческая орнитинтранскарбамилаза (OTC) мРНК, полная кодирующая последовательность". Национальная медицинская библиотека США. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь )
  9. ^ Дикин, CT; Александр, IE; Керридж, I. (2009). «Принятие риска в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком нерасположенной к риску?». Молекулярная терапия . 17 (11): 1842–1848. doi :10.1038/mt.2009.223. PMC 2835028. PMID  19773741 . 
  10. ^ ab Мориока, Д.; Касахара, М.; Такада, Й.; Широзу, Й.; Тайра, К.; Сакамото, С.; Урюхара, К.; Эгава, Х.; Шимада, Х.; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени для лечения нарушений цикла мочевины: обзор всемирной англоязычной литературы и 13 случаев в Киотском университете». Трансплантация печени . 11 (11): 1332–1342. doi :10.1002/lt.20587. PMID  16237708. S2CID  25787334.
  11. ^ Maestri, NE; Clissold, D.; Brusilow, SW (1999-03-01). "Неонатальный дефицит орнитинтранскарбамилазы: ретроспективный анализ". The Journal of Pediatrics . 134 (3): 268–272. doi : 10.1016/s0022-3476(99)70448-8 . ISSN  0022-3476. PMID  10064660.
  • http://www.nucdf.org
  • http://www.otcdeficiency.com
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дефицит_орнитин_транскарбамилазы&oldid=1256000697"