Онкоантиген

Онкоантиген — это поверхностный или растворимый опухолевый антиген , который поддерживает рост опухоли . ^[1] Основной проблемой иммунотерапии рака является выбор вариантов опухолевых клеток, которые избегают иммунного распознавания. Понятие онкоантигена было сформулировано в контексте иммунопрофилактики рака для определения класса персистирующих опухолевых антигенов, которые не склонны ускользать от иммунного распознавания. ^[2]

Особенности онкоантигенов

Внеклеточная локализация

Локализация онкоантигенов вне опухолевых клеток позволяет распознавать их антителами, если подавление молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I) препятствует распознаванию Т-клетками . Большинство опухолевых антигенов являются внутриклеточными белками. Циркулирующие антитела не проникают внутрь клеток, поэтому внутриклеточные белки распознаются Т-клетками только как связанные с MHC-I антигенные пептиды, экспонированные на поверхности опухолевых клеток. Однако подавление или полная потеря экспрессии MHC-I происходит в большинстве человеческих опухолей ^[3] , что делает их полностью невидимыми для иммунной системы хозяина. Когда опухолевые клетки подавляют MHC-I, антителами могут распознаваться только антигены, экспрессируемые на поверхности клеток и/или секретируемые во внеклеточных жидкостях.

Поддержка неопластического фенотипа

Потеря экспрессии онкоантигена маловероятна, поскольку онкоантигены поддерживают рост опухоли. Потеря экспрессии опухолевого антигена является еще одной причиной ускользания от иммунного распознавания. Это происходит, поскольку большинство опухолевых антигенов не являются необходимыми для роста опухоли. Следовательно, потеря экспрессии не снижает приспособленность раковых клеток. Напротив, снижение уровня молекул, таких как продукты онкогенов , которые необходимы для роста опухоли, ухудшит состояние опухолевых клеток.
Полная зависимость (также называемая «зависимостью») роста опухоли от данного продукта гена может прекратиться, если произойдут дальнейшие генетические изменения, активирующие альтернативные сигнальные пути. Таким образом, сохранение онкоантигенов не является абсолютным свойством, а скорее особенностью определенных стадий развития опухоли.

Идентификация онкоантигенов

Прототипическим онкоантигеном является HER2/neu , мембранная тирозинкиназа , похожая на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR или HER-1), экспрессируемая примерно в одной четверти случаев рака молочной железы . Было показано, что вакцины против HER2/neu предотвращают карциному молочной железы у трансгенных мышей HER2/neu ^[4] и проходят испытания для терапии рака у людей. Моноклональные антитела против HER-2 (например, трастузумаб ) одобрены для терапии рака молочной железы у человека .
Другими молекулами, отвечающими определению онкоантигена, являются EGFR/HER-1, муцин MUC1 и идиотип злокачественных новообразований В- и Т-клеток. ^[5] Другими кандидатами являются рецепторные тирозинкиназы и факторы роста , но в большинстве случаев индукция эффективных противоопухолевых иммунных ответов против таких молекул еще не продемонстрирована.
Большинство опухолевых антигенов не являются онкоантигенами, либо потому, что они являются внутриклеточными молекулами, как антигены рака-яичек, такие как члены семейства MAGE, либо потому, что они кажутся необязательными без значительных изменений опухолеобразования, как карциноэмбриональный антиген (CEA) или специфический антиген простаты (PSA). Потребуются новые стратегии для идентификации новых онкоантигенов, поддающихся применению у человека. ^[6]

Применение онкоантигенов

Профилактика карциномы молочной железы у мышей с помощью вакцин против HER2/neu привела к разработке концепции онкоантигена благодаря зависимости трансгенных опухолей от экспрессии HER-2 и фундаментальной роли антител против HER-2, индуцированных вакциной, в остановке развития опухоли. Онкоантигены считаются идеальной мишенью для иммунологической профилактики рака у лиц, находящихся в группе риска, поскольку непрерывное образование предраковых или ранних раковых клеток может со временем легко привести к появлению вариантов ускользания от антигена или потери MHC.
Поскольку варианты ускользания являются основной причиной неудач также в иммунотерапии рака , вполне вероятно, что нацеливание онкоантигенов с помощью вакцин или антител будет иметь более сильное клиническое воздействие, чем попытки нацеливания на другие опухолевые антигены. До сих пор проблема использования вакцин в исследовании онкоантигенов заключается в том, что вакцины, как правило, не являются долговечными. Это связано с гетерогенной природой раковых клеток. Вакцинация может помочь иммунной системе обнаружить определенные онкоантигены, такие как MET , RET , CD20 и CD22 . Однако клетки, которые ускользают от иммунной системы, начинают размножаться и, таким образом, вызывают рост более устойчивой опухоли. Онкоантигены используются в качестве маркеров для более быстрой диагностики рака. Онкоантигены, представленные раковыми клетками, могут использоваться в геномике в качестве биомаркеров . Это может помочь в более быстрой и легкой диагностике рака. Онкоантигены могут найти применение в исследованиях рака в будущем благодаря таким достижениям.

Ссылки

^ Lollini PL, Cavallo F, Nanni P, Forni G (март 2006 г.). «Вакцины для профилактики опухолей». Nat. Rev. Cancer . 6 (3): 204–16 . doi :10.1038/nrc1815. PMID 16498443. S2CID 41804071.
^ Lollini PL, Forni G (февраль 2003 г.). «Иммунопрофилактика рака: отслеживание персистирующих опухолевых антигенов». Trends Immunol . 24 (2): 62– 6. doi :10.1016/S1471-4906(02)00030-3. PMID 12547501.
^ García-Lora A, Algarra I, Collado A, Garrido F (июнь 2003 г.). «Иммунология опухолей, вакцинация и стратегии избегания». Eur. J. Immunogenet . 30 (3): 177– 83. doi :10.1046/j.1365-2370.2003.00384.x. PMID 12786993.
^ Nanni P, Nicoletti G, De Giovanni C и др. (ноябрь 2001 г.). «Комбинированная аллогенная вакцинация опухолевых клеток и системный интерлейкин 12 предотвращают канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu». J. Exp. Med . 194 (9): 1195– 205. doi :10.1084/jem.194.9.1195. PMC 2195980. PMID 11696586 .
^ Lollini PL, Nicoletti G, Landuzzi L, De Giovanni C, Nanni P (май 2005 г.). «Новые целевые антигены для иммунопрофилактики рака». Curr Cancer Drug Targets . 5 (3): 221– 8. doi :10.2174/1568009053765762. PMID 15892621. Архивировано из оригинала 21 июля 2012 г.
^ Кавалло Ф., Калоджеро РА., Форни Г. (сентябрь 2007 г.). «Являются ли онкоантигены подходящими мишенями для противоопухолевой терапии?». Nat. Rev. Cancer . 7 (9): 707– 13. doi :10.1038/nrc2208. PMID 17700704. S2CID 2491531.

[1] Lollini PL, Cavallo F, Nanni P, Forni G (март 2006 г.). «Вакцины для профилактики опухолей». Nat. Rev. Cancer . 6 (3): 204–16 . doi :10.1038/nrc1815. PMID 16498443. S2CID 41804071.

[2] Lollini PL, Forni G (февраль 2003 г.). «Иммунопрофилактика рака: отслеживание персистирующих опухолевых антигенов». Trends Immunol . 24 (2): 62– 6. doi :10.1016/S1471-4906(02)00030-3. PMID 12547501.

[3] García-Lora A, Algarra I, Collado A, Garrido F (июнь 2003 г.). «Иммунология опухолей, вакцинация и стратегии избегания». Eur. J. Immunogenet . 30 (3): 177– 83. doi :10.1046/j.1365-2370.2003.00384.x. PMID 12786993.

[4] Nanni P, Nicoletti G, De Giovanni C и др. (ноябрь 2001 г.). «Комбинированная аллогенная вакцинация опухолевых клеток и системный интерлейкин 12 предотвращают канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu». J. Exp. Med . 194 (9): 1195– 205. doi :10.1084/jem.194.9.1195. PMC 2195980. PMID 11696586 .

[5] Lollini PL, Nicoletti G, Landuzzi L, De Giovanni C, Nanni P (май 2005 г.). «Новые целевые антигены для иммунопрофилактики рака». Curr Cancer Drug Targets . 5 (3): 221– 8. doi :10.2174/1568009053765762. PMID 15892621. Архивировано из оригинала 21 июля 2012 г.

[6] Кавалло Ф., Калоджеро РА., Форни Г. (сентябрь 2007 г.). «Являются ли онкоантигены подходящими мишенями для противоопухолевой терапии?». Nat. Rev. Cancer . 7 (9): 707– 13. doi :10.1038/nrc2208. PMID 17700704. S2CID 2491531.