Онапристон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ZK-89299; ZK-299; AR-18; IVV-1001; 11β-(4-(Диметиламино)фенил)-17α-гидрокси-17β-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он |
| Класс наркотиков | Антипрогестаген |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Информационная карта ECHA | 100.233.493 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С29Н39НО3 |
| Молярная масса | 449,635 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
Онапристон ( INNПодсказка Международное непатентованное название) (кодовые названия разработки ZK-89299 , ZK-299 ) — синтетический и стероидный антипрогестаген с дополнительной антиглюкокортикоидной активностью, который был разработан компанией Schering [1] и описан в 1984 году, но никогда не поступал в продажу. [2] [3] Он является молчаливым антагонистом рецептора прогестерона (PR), в отличие от родственного антипрогестагена мифепристона (который является слабым частичным агонистом рецептора ) . [4] Более того, по сравнению с мифепристоном, онапристон обладает сниженной антиглюкокортикоидной активностью, проявляет небольшую антиандрогенную активность и имеет в 10–30 раз большую эффективность как антипрогестаген. [4] Лекарство находилось на стадии разработки для клинического использования, например, при лечении рака молочной железы и в качестве эндометриального контрацептива , но было прекращено во время клинических испытаний III фазы в 1995 году из-за результатов, что у большинства пациентов развились нарушения функции печени . [5] [6] [7]
Было обнаружено, что онапристон эффективен при лечении рака молочной железы . [8] [5] [9]
По состоянию на 2016 год онапристон вновь появился и находится в стадии разработки для лечения рака предстательной железы , в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний . [10] Он также находился в стадии разработки для лечения рака эндометрия , рака молочной железы, рака яичников и рака матки , но был прекращен для этих показаний в пользу сосредоточения внимания на раке предстательной железы. [10]
Синтез
Реакция производного стероида (1) и реактива Гриньяра 4-(диметиламино)фенилмагнийбромида (2) дает (3) путем винилогического присоединения к эпоксиду . Окисление спиртовой группы в пятичленном кольце до кетона дает соединение (4). Облучение этого материала в течение 16 минут ртутной лампой приводит к тому, что метильная группа, соседствующая с кетоном, изменяет бета-конфигурацию на альфа- конфигурацию , давая (5). Алкинилирование с анионом, образованным из производного ацетилена (6), с использованием бутиллития дает (7). Каталитическое гидрирование для преобразования алкиновой группы в алкильную группу с последующей кислотной обработкой для удаления защитных групп дает онапристон. [11] [12]
Смотрите также
- Список исследуемых половых гормональных препаратов § Прогестогены
- Аглепристон
- Лилопристон
- Телапристон
- Торипристон
Ссылки
- ^ Lange CA, Sartorius CA, Abdel-Hafiz H, Spillman MA, Horwitz KB, Jacobsen BM (2008). «Действие рецептора прогестерона: перевод исследований на моделях рака молочной железы в клинические идеи». Advances in Experimental Medicine and Biology . Vol. 630. Springer. pp. 94– 111. doi :10.1007/978-0-387-78818-0_7. ISBN 978-0-387-78817-3. PMID 18637487. Онапристон , стр. 102, в Google Books
- ^ Elks J, Ganellin CR (1990). "O". Словарь лекарственных средств . Springer. стр. 892–927 . doi :10.1007/978-1-4757-2085-3_15. ISBN 978-1-4757-2087-7. Онапристон , стр. 903, в Google Books
- ^ Morton IK, Hall JM (1999). "O". Краткий словарь фармакологических средств . Springer. стр. 206–213 . doi :10.1007/978-94-011-4439-1_14. ISBN 978-94-010-5907-7. Онапристон , стр. 207, в Google Books
- ^ ab Pavlik EJ, Nelson K, Srinivasan S, Depriest PD, Kenady DE (1997). "Antiesterogen Resistance in Human Breast Cancer". Эстрогены, прогестины и их антагонисты . Гормоны в здоровье и болезни. Birkhäuser. стр. 115– 160. doi :10.1007/978-1-4612-4096-9_5. ISBN 978-1-4612-8650-9. Онапристон , стр. 134, в Google Books
- ^ ab Robertson JF, Willsher PC, Winterbottom L, Blamey RW, Thorpe S (февраль 1999 г.). «Онапристон, антагонист рецепторов прогестерона, как терапия первой линии при первичном раке груди». European Journal of Cancer . 35 (2): 214– 218. doi :10.1016/S0959-8049(98)00388-8. PMID 10448262.
- ^ Katkam RR, Gopalkrishnan K, Chwalisz K, Schillinger E, Puri CP (сентябрь 1995 г.). «Онапристон (ZK 98.299): потенциальный антипрогестин для эндометриальной контрацепции». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 173 (3 Pt 1): 779– 787. doi :10.1016/0002-9378(95)90341-0. PMID 7573244.
- ^ Howell SJ, Howell A (2010). «Эндокринная терапия». Лечение заболеваний молочной железы . Springer. стр. 329–352 . doi :10.1007/978-3-540-69743-5_18. ISBN 978-3-540-69742-8. Онапристон , стр. 338, в Google Books
- ^ Klijn JG, Setyono-Han B, Foekens JA (2000). «Антагонисты прогестерона и модуляторы рецепторов прогестерона в лечении рака молочной железы». Steroids . 65 ( 10– 11): 825– 830. doi :10.1016/S0039-128X(00)00195-1. PMID 11108894. S2CID 25524094.
- ^ Cottu PH, Bonneterre J, Varga A, Campone M, Leary A, Floquet A и др. (2018). «Исследование фазы I онапристона, антипрогестина I типа, у женщин с ранее леченными рецидивирующими или метастатическими раковыми заболеваниями, экспрессирующими рецепторы прогестерона». PLOS ONE . 13 (10): e0204973. Bibcode :2018PLoSO..1304973C. doi : 10.1371/journal.pone.0204973 . PMC 6179222 . PMID 30304013.
- ^ ab "Онапристон - Контекстная терапия". Adis Insight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Патент EP 0129499, Neef G, Sauer G, Wiechert R, Beier S, Elger W, Henderson D, Rohde R, "13-альфа-алкилгонаны, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их", выдан 09.12.1987, передан Schering AG
- ^ Neef G, Beier S, Elger W, Henderson D, Wiechert R (октябрь 1984 г.). «Новые стероиды с антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью». Steroids . 44 (4): 349– 372. doi :10.1016/S0039-128X(84)80027-6. PMID 6152725.
