Омигапил
Препарат, разработанный компанией Novartis

Фармацевтическая смесь
Омигапил
Клинические данные
Другие именаTCH346, CGP3466B
код АТС
  • Никто
Правовой статус
Правовой статус
  • Исследовательский
Идентификаторы
  • Дибензо[b,f]оксепин-10-илметил-метил-проп-2-иниламин
Номер CAS
  • 181296-84-4
CID PubChem
  • 6419718
ChemSpider
  • 4925351
УНИИ
  • 5V14HD0N4Q
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID10171098
Химические и физические данные
ФормулаС 19 Н 17 Н О
Молярная масса275,351  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • С=3с1ccccc1Oc2ccccc2C=3CN(C)CC#C
  • InChI=1S/C19H17NO/c1-3-12-20(2)14-16-13-15-8-4-6-10-18(15)21-19-11-7-5-9-17( 16)19/ч1,4-11,13Н,12,14Н2,2Н3
  • Ключ:QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N

Омигапил ( TCH346 или CGP3466 ) — это препарат , разработанный компанией Novartis и протестированный в клинических испытаниях на предмет его способности помогать в лечении болезни Паркинсона (БП) [1] и бокового амиотрофического склероза (БАС). [2] Разработка препарата для БП и БАС была прекращена из-за отсутствия пользы, но компания Santhera Pharmaceuticals купила препарат для разработки в целях лечения врожденной мышечной дистрофии (ВМД). [3] [4] [5] [6]

Omigapil был впервые синтезирован в Ciba-Geigy , Базель, Швейцария. Santhera Pharmaceuticals с тех пор взяла на себя производство omigapil и доклинические испытания для CMD. В мае 2008 года omigapil получил статус орфанного препарата для начала клинических испытаний. [7] Фармакокинетические испытания планируется начать во второй половине 2012 года для определения соответствующего фармакокинетического профиля препарата для детей с врожденной мышечной дистрофией с дефицитом ламинина-α2 (MDC1A) и миопатией, связанной с коллагеном VI . Santhera Pharmaceuticals будет использовать клиническое испытание фазы 1, чтобы определить, является ли препарат безопасным и действует ли он с тем же фармакокинетическим профилем у детей, что и у взрослых. Предстоящие клинические испытания будут проводиться в Соединенных Штатах в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта/Национальном институте здравоохранения (NNDCS/NINDS) (Бетесда, Мэриленд) и в Соединенном Королевстве в больнице Грейт-Ормонд-стрит (UCL). [8]

Механизм действия

Омигапил связывается с GAPDH, блокируя S-нитрозилирование, тем самым предотвращая экспрессию проапоптотических генов.

Омигапил ингибирует запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ) посредством ферментов глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) и SIAH1 . Гликолитический фермент домашнего хозяйства GAPDH опосредован нейрональной синтазой оксида азота . [9] После активации оксидом азота GAPDH связывается с убиквитинлигазой SIAH1 и транспортируется в ядро, где он активирует ацетилтрансферазы p300/CBP для усиления ацетилирования и последующей транскрипции. GAPDH нацелен на проапоптотические гены, такие как p53 , p53-регулируемый модулятор апоптоза (PUMA) и p21 , а также на другие связанные мишени. [10] Хемогенетические исследования показывают, что омигапил ингибирует этот проапоптотический сигнальный каскад , предотвращая активацию GAPDH через S- нитрозилирование , что в свою очередь предотвращает связывание SIAH1 и транслокацию в ядро ​​(см. рисунок). [11] Было предложено несколько участков связывания на GAPDH. [12]

Omigapil изначально был разработан как структурно схожая молекула с селегилином (L-депренил), ингибитором моноаминоксидазы (МАО), блокирующим фермент МАО типа B, однако omigapil не ингибирует ни один из типов МАО. [13] Селегилин оказался проблематичным в качестве лечения болезни Паркинсона, поскольку он метаболизируется в (мет)амфетамин , что приводит к побочным эффектам. Из-за трициклической природы omigapil препарат не может метаболизироваться в производные амфетамина. [14] Omigapil действует как нейропротекторное средство в клеточных и грызунных моделях болезни Паркинсона, как и селегилин, но его нейропротекторное действие в 100 раз сильнее, чем у селегилина, как в исследованиях in vivo , так и in vitro . [15]

Фармакокинетика

Омигапил может проходить через гематоэнцефалический барьер и имеет пероральную биодоступность в виде соли мономалеата омигапила . [16] Исследования продемонстрировали колоколообразную кривую зависимости реакции от дозы для моделей как грызунов, так и приматов. Доза для макак-резус была оптимизирована между 0,014 и 0,14 мг/кг подкожно . [17] В испытаниях на людях при болезни Паркинсона рассматривались дозы 0,5, 2,5 и 10 мг в день, что привело к выбору диапазона доз от 0,3 до 3 мг в день для человека весом 70 кг. [14] К сожалению, биомаркер для омигапила не был установлен, что означает, что клинические испытания полагаются на уровни в плазме крови для измерения распределения препарата, а не на проверенный биомаркер для специфического измерения воздействия на мозг. [5] [14]

Эффективность в животных моделях

Соединение продемонстрировало эффекты спасения клеток в различных моделях апоптотической гибели нейронов, а также в моделях нейродегенерации на грызунах и негрызунах. Омигапил спасает in vitro клетки PC12 от токсичности ротенона , токсичности β-амилоида , отмены питания и лактацистина . [14] Кроме того, омигапил может предотвращать эксайтотоксичность рецепторов NMDA и каината в корковых нейронах крыс, а также токсичность цитозина арабинозида (ara C) в мозжечковых гранулярных клетках . Омигапил также спасает олигодендроциты крыс от эксайтотоксичности рецепторов AMPA и эмбриональные мезэнцефальные (средний мозг) дофаминергические клетки крыс от токсичности MPP+/MPTP . [18] В клетках нейробластомы человека (PAJU) омигапил также может предотвращать токсичность ротенона и сверхэкспрессию GAPDH. Omigapil имеет активный диапазон концентраций от примерно 10−12 M до 10−5 M  , с максимумом около 10−9 M.  Omigapil предотвращает нейродегенерацию в моделях животных с аксотомией лицевого двигательного нейрона , а также в моделях прогрессирующей двигательной нейронопатии у мышей , дегенерации нигростриатума, вызванной MPTP, и повреждения нейронов, вызванного оксидопамином . [15] Omigapil также предотвращает гибель нигростриатума дофаминергических нейронов у обезьян, получавших MPTP для имитации симптомов болезни Паркинсона. [17] В то время как omigapil был способен предотвращать запрограммированную гибель клеток для клеток высокого риска и предотвращать ухудшение сопутствующих двигательных дефицитов, связанных с симптомами болезни Паркинсона, omigapil не смог обратить вспять уже существующие симптомы болезни Паркинсона у обезьян MPTP. [17] 

Клинические испытания

Болезнь Паркинсона и БАС

На основании доклинических результатов, упомянутых выше, были проведены клинические испытания как для болезни Паркинсона , так и для бокового амиотрофического склероза , но омигапил оказался неэффективным при обоих заболеваниях. [5] Неясно, является ли расхождение в результатах между лабораторными исследованиями и клиническими исследованиями следствием неправильного моделирования патогенеза заболевания на животных моделях, недостаточных доз исследуемого препарата, нечувствительных клинических конечных точек или аномального отбора проб в популяции пациентов. Тем не менее, препарат был признан безопасным для использования человеком без заметных серьезных побочных эффектов. [5]

Исследовать

Врожденная мышечная дистрофия

Омигапил может облегчить симптомы врожденной мышечной дистрофии (ВМД). [19] Это редкое, но фатальное заболевание у младенцев имеет симптомы, варьирующиеся от тяжелой неонатальной гипотонии (« синдром вялого младенца ») до периферической невропатии, неспособности стоять или ходить, респираторного дистресса и, в конечном итоге, преждевременной смерти в раннем возрасте. Большинство случаев ВМД являются результатом генетической мутации в ламинине-α2 , субъединице белка ламинина -211, который служит важной механической связью между базальной мембраной и мышечным волокном в скелетных и сердечных мышцах. [20] Результатом является дегенерация мышц и демиелинизация периферических нервов . [21]

Было обнаружено, что мышиная модель врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина-α2 (MDC1A) положительно реагирует на omigapil с ингибированием апоптоза в мышцах, снижением потери веса тела и деформации скелета, повышением двигательной активности и защитой от ранней смертности. [22] Кроме того, было обнаружено, что omigapil еще более эффективен в улучшении мышечной функции и силы в сочетании с повышенной экспрессией молекулы внеклеточного матрикса мини -агрина у мышей MDC1A. [23] Omigapil в сочетании с повышенной экспрессией мини-агрина работает как двойное лечение, которое повышает способность переносить механическую нагрузку и улучшает регенерацию мышц у мышей MDC1A. Учитывая, что технология введения мини-агрина в скелетные мышцы у людей пока недоступна, omigapil готов к клиническим испытаниям на людях, чтобы помочь в лечении CMD. Препарат Омигапил прошел тщательное клиническое исследование при болезни Паркинсона и БАС, что свидетельствует о том, что препарат безопасен для начала клинических испытаний при врожденной мышечной дистрофии. [5] [24]

депрессия

Он был исследован in vitro в контексте быстродействующих антидепрессантов типа кетамина . [25]

Ссылки

  1. ^ Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, et al. (декабрь 2006 г.). «TCH346 как нейропротекторный препарат при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». The Lancet. Neurology . 5 (12): 1013– 1020. doi :10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID  17110281. S2CID  1562331.
  2. ^ Номер клинического исследования NCT00036413 для «12-недельного многоцентрового исследования безопасности и дозирования 3 пероральных доз TCH346 у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом» на ClinicalTrials.gov
  3. ^ "Santhera to Test Compound in CMD". Архивировано из оригинала 2011-10-25 . Получено 2011-09-18 .
  4. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (август 2011 г.). «Ингибиторы апоптоза и мини-агрин обладают дополнительными преимуществами у мышей с врожденной мышечной дистрофией». EMBO Molecular Medicine . 3 (8): 465–479 . doi :10.1002/emmm.201100151. PMC 3377088. PMID  21674808 . 
  5. ^ abcde Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, et al. (декабрь 2006 г.). "TCH346 как нейропротекторный препарат при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование". The Lancet. Neurology . 5 (12): 1013– 1020. doi :10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID  17110281. S2CID  1562331.
  6. ^ "Santhera Pharmaceuticals: Разработка SNT-317 (INN: omigapil) при CMD и других нервно-мышечных заболеваниях" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2012-05-07 .
  7. ^ Комитет по орфанным лекарственным препаратам. «Публичное резюме мнения о назначении орфанного препарата: Омигапил малеат при врожденной мышечной дистрофии с дефицитом мерозина (ламинина альфа 2)» (PDF) . EMA/COMP/204694/2008 Rev.1.
  8. ^ Muscular Dystrophy Campaign. "Новое сотрудничество в поддержку клинического исследования омигапила при врожденной мышечной дистрофии". Архивировано из оригинала 5 мая 2012 года . Получено 13 мая 2012 года .
  9. ^ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y и др. (Июль 2005 г.). «S-нитрозилированный GAPDH инициирует апоптотическую гибель клеток путем ядерной транслокации после связывания Siah1». Nature Cell Biology . 7 (7): 665– 674. doi :10.1038/ncb1268. PMID  15951807. S2CID  1922911.
  10. ^ Сен Н, Хара М. Р., Корнберг М. Д., Касио М. Б., Бэ Б. И., Шахани Н. и др. (Июль 2008 г.). «Ядерный GAPDH, индуцированный оксидом азота, активирует p300/CBP и опосредует апоптоз». Nature Cell Biology . 10 (7): 866– 873. doi :10.1038/ncb1747. PMC 2689382 . PMID  18552833. 
  11. ^ Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL и др. (март 2006 г.). «Нейропротекция путем фармакологической блокады каскада смерти GAPDH». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (10): 3887– 3889. Bibcode : 2006PNAS..103.3887H. doi : 10.1073/pnas.0511321103 . PMC 1450161. PMID  16505364 . 
  12. ^ Jenkins JL, Tanner JJ (март 2006). «Высокоразрешающая структура человеческой D-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 62 (Pt 3): 290– 301. doi :10.1107/S0907444905042289. PMID  16510976.
  13. ^ Kragten E, Lalande I, Zimmermann K, Roggo S, Schindler P, Muller D, et al. (март 1998). "Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, предполагаемая цель антиапоптотических соединений CGP 3466 и R-(-)-депренила". Журнал биологической химии . 273 (10): 5821– 5828. doi : 10.1074/jbc.273.10.5821 . PMID  9488718.
  14. ^ abcd Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (ноябрь 2006 г.). «Недавние клинические неудачи при болезни Паркинсона с ингибиторами апоптоза подчеркивают необходимость смены парадигмы в поиске лекарств для нейродегенеративных заболеваний». Biochemical Pharmacology . 72 (10): 1197– 1206. doi :10.1016/j.bcp.2006.06.031. PMID  16901468.
  15. ^ ab Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG (2000). "Нейроспасательные эффекты лиганда GAPDH CGP 3466B". Достижения в исследованиях нейродегенерации . Журнал нейронной передачи. Приложение. Том 60. С.  197–214 . doi :10.1007/978-3-7091-6301-6_13. ISBN 978-3-211-83537-1. PMID  11205140.
  16. ^ Sagot Y, Toni N, Perrelet D, Lurot S, King B, Rixner H и др. (октябрь 2000 г.). «Перорально активная антиапоптотическая молекула (CGP 3466B) сохраняет митохондрии и повышает выживаемость в модели заболевания мотонейронов у животных». British Journal of Pharmacology . 131 (4): 721– 728. doi :10.1038/sj.bjp.0703633. PMC 1572390 . PMID  11030721. 
  17. ^ abc Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M и др. (ноябрь 2003 г.). «TCH346 предотвращает двигательные симптомы и потерю захвата FDOPA в полосатом теле у приматов, которым вводят двусторонний MPTP». Neurobiology of Disease . 14 (2): 205–217 . doi :10.1016/S0969-9961(03)00125-6. PMID  14572443. S2CID  25987945.
  18. ^ Andringa G, Cools AR (2000). "Нейропротекторные эффекты CGP 3466B в лучшей in vivo модели болезни Паркинсона, двусторонняя обработка MPTP-обработанной макакой-резус". Advances in Research on Neurodegeneration . Journal of Neural Transmission. Supplementum. Vol. 60. pp.  215– 225. doi :10.1007/978-3-7091-6301-6_14. ISBN 978-3-211-83537-1. PMID  11205142.
  19. ^ Erb M, Meinen S, Barzaghi P, Sumanovski LT, Courdier-Früh I, Rüegg MA и др. (декабрь 2009 г.). «Омигапил улучшает патологию мышечной дистрофии, вызванную дефицитом ламинина-альфа2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 331 (3): 787– 795. doi :10.1124/jpet.109.160754. PMID  19759319. S2CID  26038408.
  20. ^ Colognato H, Yurchenco PD (июнь 2000 г.). «Форма и функция: семейство гетеротримеров ламинина». Developmental Dynamics . 218 (2): 213– 234. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(200006)218:2<213::AID-DVDY1>3.0.CO;2-R . PMID  10842354. S2CID  33567462.
  21. ^ Миягоэ-Сузуки Y, Накагава M, Такеда S (2000). «Мерозин и врожденная мышечная дистрофия». Исследования и техника микроскопии . 48 ( 3– 4): 181– 191. doi : 10.1002/(SICI)1097-0029(20000201/15)48:3/4<181::AID-JEMT6>3.0.CO;2-Q . PMID  10679965. S2CID  23239499.
  22. ^ Erb M, Meinen S, Barzaghi P, Sumanovski LT, Courdier-Früh I, Rüegg MA и др. (декабрь 2009 г.). «Омигапил улучшает патологию мышечной дистрофии, вызванную дефицитом ламинина-альфа2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 331 (3): 787– 795. doi :10.1124/jpet.109.160754. PMID  19759319. S2CID  26038408.
  23. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (август 2011 г.). «Ингибиторы апоптоза и мини-агрин обладают дополнительными преимуществами у мышей с врожденной мышечной дистрофией». EMBO Molecular Medicine . 3 (8): 465–479 . doi :10.1002/emmm.201100151. PMC 3377088. PMID  21674808 . 
  24. ^ Miller R, Bradley W, Cudkowicz M, Hubble J, Meininger V, Mitsumoto H, et al. (Август 2007). "Рандомизированное исследование фазы II/III TCH346 у пациентов с БАС". Neurology . 69 (8): 776– 784. doi :10.1212/01.wnl.0000269676.07319.09. PMID  17709710. S2CID  29883238.
  25. ^ Harraz MM, Tyagi R, Cortés P, Snyder SH (март 2016 г.). «Антидепрессивное действие кетамина через mTOR опосредовано ингибированием нитрергической деградации Rheb». Молекулярная психиатрия . 21 (3): 313– 319. doi :10.1038/mp.2015.211. PMC 4830355. PMID 26782056  . 

Дальнейшее чтение

  • Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M и др. (ноябрь 2003 г.). «TCH346 предотвращает двигательные симптомы и потерю захвата FDOPA в полосатом теле у приматов, которым вводят двусторонний MPTP». Neurobiology of Disease . 14 (2): 205–217 . doi :10.1016/S0969-9961(03)00125-6. PMID  14572443. S2CID  25987945.
  • Сантера Фармасьютикалс
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Omigapil&oldid=1215815575"